Treg细胞与肺部慢性疾病关系的研究进展

作者：张明海 朱友生 潘金凤

既往认为机体内存在一种抑制性t细胞（ts细胞），分泌抑制性细胞因子，抑制t细胞功能，调控机体的免疫平衡，但未能成功分离此类细胞。最近在人和小鼠体内都发现cd4+cd25+t细胞亚群具有显著的免疫抑制作用，可通过不同途径作用于多种靶细胞，从而对机体免疫应答进行精细的负调节，并称之为调节性t细胞（treg细胞）[1]。已证实treg细胞参与了过敏、传染性病原体、恶性病的发病过程的免疫调节，本文就treg细胞参与几种肺部慢性疾病的发病过程作一综述。

1treg细胞的表型的发现

以前就有学者认为机体内存在一种具有负向调节功能的细胞，称为抑制性t细胞（ts细胞），通过分泌抑制性细胞因子发挥免疫抑制功能,但未能成功分离出此类细胞。1995年, sakaguchi等[1]发现在正常人和小鼠外周血及脾脏组织的cd4+t细胞中有一亚群持续高表达cd25分子(il-2受体a链)的亚群,去除该类胞可诱导各种自身免疫性疾病的发生,据此表明该群细胞是一类重要的免疫调节细胞,将此类细胞命名为cd4+cd25+treg细胞。

foxp3是近年发现的一个转录因子，是目前cd4＋cd25＋treg最敏感的标记，属于forkhead/winged-helix转录因子家族的新成员，该蛋白的表达对cd4＋cd25＋treg发育成熟和发挥抑制功能均具有重要作用。foxp3基因高表达于cd4+t细胞群,组成性表达于机体的cd4+cd25+treg细胞,介导cd4+cd25+t细胞在胸腺的发育、外周表达及功能维持。在人类，treg细胞有一内含子保守区去甲基化对其功能具有严格的特异性，这个基因区域在treg细胞中去甲基化，而在其它t细胞甚至于在tcr活化后仍完全甲基化，foxp3相对保守的非编码区（cns1-3）决定了treg细胞的增殖、种类、稳定性，其中cns2调控着foxp3的有效表达，因此认为foxp3基因去甲基化是treg细胞最可靠的指标[2]。

treg细胞不断经受依赖cd28抗原刺激，会下调cd127的表达，或者可能是foxp3控制了cd127的表达，il-7受体(cd127)在treg低表达,与foxp3表达呈负相关。因此借助cd127可以识别cd4+cd25+treg细胞与活化的t细胞，只有低表达cd127的cd4+cd25+t细胞才是真正的调节性t细胞[3]。

2treg细胞来源和免疫调节机制

目前关于treg细胞的来源仍不十分明确，但主要有两条途径:①cd4+t细胞前体在胸腺内经由阳性选择自然产生,称为自然性treg细胞(ntreg);②外周成熟cd4+cd25- t细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有treg细胞功能特征的细胞亚群，称为诱导的treg细胞(itreg)，此亚群又包括trl和th3细胞。最新研究发现,根据人胸腺、扁桃体、淋巴结和外周血中foxp3+treg细胞表面是否表达icos分子,可以将其分成foxp3+icos+treg和foxp3+icos-treg两种细胞亚型。foxp3+icos+treg细胞通过il-10、tgf-β抑制cd4+t细胞增殖,而foxp3+icos-treg细胞仅通过tgf-β来发挥功能[4]。

cd4+cd25+treg虽然不产生il-2,但却高表达cd25分子(il-2rα链),能够与效应细胞竞争性结合il-2, 降低靶细胞对il-2的反应性，并减少inf-γ、il-2、tnf-α等细胞因子的产量，使th1效应细胞无法得到生长信号而不能增殖。il-2是效应t细胞早期产生的细胞因子，因此可能是激活treg细胞产生抑制效应的关键细胞因子[5]；在胸腺内发育成熟后成为ntreg细胞, 抑制效能强，组成性表达cd25,细胞毒性淋巴抗原-4（ctla-4）和糖皮质素诱发型肿瘤坏死因子受体（gitr）,它们主要是通过细胞接触机制发挥重要的生物学功能，与ts细胞具有众多类似的功能特征。而itreg细胞的抑制效能弱，trl和th3细胞都不表达cd25和foxp3，但却对tcr的刺激高度敏感，分别主要是通过分泌il-10和tgf-β发挥调节功能[6,7]；调节性t细胞也可影响其他t细胞和抗原提呈细胞(apc)的活性,导致细胞因子产生和分泌的抑制,减少共刺激分子和黏附分子的表达,抑制增生,介导无能,在某些情况下通过促进细胞死亡来清除活化免疫细胞[8]。

3与慢性肺部疾病的关系

3．1支气管哮喘:支气管哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和t淋巴细胞参与的慢性气道炎症。treg细胞能够影响th1、th2细胞的扩增和细胞因子的的产量，在哮喘免疫调节方面起重要作用。tr1细胞能分泌细胞因子il-10，il-10能够抑制效应t细胞活化细胞因子的产生，抗il-10单抗能消除过敏症状并能减少ige产生,对抑制过敏反应起重要作用。最近研究发现，哮喘患者吸入氟替卡松后，痰中cd4+cd25+ctla+t细胞增加，痰中il-10水平显著增加，嗜酸粒细胞减少，与气道炎症和高反应性改善程度相一致，因此认为ctla+cd4+cd25+t细胞参与了哮喘病的调节[9]。由此可见，treg细胞参与了哮喘发病过程的调节。

3．2肺结核病:ntreg细胞控制抗感染免疫应答,其生理意义可以防止引起组织破坏的病理性免疫应答发生，但这种作用也是结核菌能长期存在难以清除的重要因素。garg等[10]研究指出,结核分枝杆菌通过其组成部分阿拉伯脂多糖以及pbe2途径诱导cd4+cd25+treg细胞表达上调，cd4+cd25+treg细胞以不依赖il-10和tgf-β抑制抗原特异性cd4+th1反应。有研究发现，患者组与正常组相比treg细胞明显增加，并在1个月化疗后外周treg水平较治疗前明显下降[11]。在对慢性纤维空洞耐药性结核患者的研究发现外周血cd4+cd25high和cd4+cd25+foxp3+细胞比例术后1个月比正常组明显增高，而cd4+cd25-t细胞比例明显降低，因此认为耐药结核菌诱导treg细胞的分化[12]。此外,在动物模型中，用强毒力结核分枝杆菌株hn878感染小鼠,早期的th1细胞反应迅速被下调,并伴随出现cd4+cd25+foxp3+cd223+il-10+treg细胞升高[13]。由此可见，结核杆菌诱导了treg细胞分化，同时也可能增强了treg细胞免疫抑制功能，从而抑制了机体的保护性免疫反应，有利于结核杆菌的扩散。

3．3肺癌:treg细胞被认为与多种肿瘤的免疫抑制状态有关,treg细胞在慢性免疫应答中可以限制自身免疫造成的组织损伤 ,但却给肿瘤逃避机体的免疫创造了条件。有研究发现，阻断gitr和tgf-β可以部分地取消treg细胞抑制cik细胞抗肿瘤活性， tgf-β和gitr可能是treg细胞发挥抑制功能的分子[14]。meloni等[15]分离肺癌患者外周血中cd4+cd25+treg细胞进行体外培养，在上清液中检测到大量il-10，同时发现cd4+cd25+treg细胞能够明显抑制cd4+cd25-、cd8+t细胞分泌ifn-γ，从而抑制了机体的保护性细胞免疫反应。同时treg细胞容易被趋化到肿瘤组织并在肿瘤局部富集，从而使机体对肿瘤处于无应答状态[16]。因此可见，treg细胞使机体处于免疫无能状态，从而参与了肿瘤的免疫逃避过程，有利于肿瘤生长。

4展望

treg细胞参与了机体的免疫调节，维持机体的正常免疫平衡，使机体不至于产生自身免疫。但在某些抗原存在的情况下，treg细胞功能和数量长期发性变化，不能产生对机体有利的免疫调节。过弱就会易发生自身免疫，过强就会导致机体免疫力下降，都会对机体不利。慢性肺部疾病如哮喘、肺结核、肺癌等，在治疗上药物和手术都很难治愈，因为它们发病因素复杂，除了外在的因素外还存在自身免疫失衡等原因。treg细胞是唯一目前发现的具有免疫调节的细胞，调节机体的免疫平衡，因此treg细胞的研究将有利于了解肺部慢性疾病的免疫调节机制，并给疾病的生物学治疗提供了新的途径和方法。

参考文献

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