中瑞企业合作申请中成药注册案例分析

关键词：瑞典；中药；欧盟传统草药法；注册

中图分类号：R2-03 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）05-0001-04

按照现行《欧盟传统草药法》要求，在欧盟销售的传统草药必须在2011年4月30日前注册，否则将被禁止销售。这项规定将对中药产品在欧洲的应用前景产生重大影响，也为我国中药企业走向国际市场提出了新课题。

2009年，瑞典维康士有限公司（Wilkris & CO AB，以下简称“瑞典维康士公司”）与兰州佛慈制药股份有限公司（以下简称“兰州佛慈公司”）达成合作意向，为“岷山”牌浓缩当归丸在瑞典申请药品注册。目前注册申请材料已经准备完毕，将于近期正式递交瑞典药监局（Medical Products Agency，MPA），这将是在瑞典和在欧盟国家第1个申请药品注册的中成药产品。

瑞典维康士公司作为中国企业申请中成药注册的前期准备过程历时2年，其专业团队研究了相关所有申报要求、查阅了大量科技文献、对药材和药品成分进行了严格的检测和分析、与瑞典药监部门进行了多次沟通，其做法和经验对于国内中药企业申请欧洲药品注册具有重要借鉴意义。

1 背景分析

1.1 欧盟传统草药的相关法规和药品注册

欧洲议会和欧盟理事会颁布的《欧盟传统草药法》于2004年4月30日正式生效，该法规定传统草药必须在2011年4月30日前注册，否则将被禁止销售。

根据《欧盟传统草药法》规定，凡进入欧盟市场的传统药品都必须符合欧洲药典标准。如果进口药品没有被欧洲药典收载，则以欧盟成员国药典为准。如果成员国药典也没有收载，可以用其他国家的药典（如中国的药典）作为参考标准。欧盟成员国之间互相承认各国药品管理机构签署的产品质量报告。

《欧盟传统草药法》也设立了草药药品简化注册条件，即所申请的草药药品有30年以上的使用历史，其中包括在欧盟国家至少有15年的使用历史，就不需按常规要求提供符合欧盟标准的临床Ⅰ～Ⅲ期药品实验报告。

1.2 中草药在欧盟的使用现状

目前，欧盟市场的中草药大多以食品、保健茶、植物药原料或农副土特产品的形式流通，尚无中成药在欧盟正式完成药品注册。以瑞典为例，瑞典各中医针灸诊所一般都使用中草药作为辅助治疗手段，包括中成药和饮片。此前，这些产品大多数通过英国进口到瑞典。瑞典药监部门对中草药的态度比较宽松，除出现医患纠纷外，较少检查、干预中草药产品的使用和销售。由于《欧盟传统草药法》最后宽限期已过，中草药的进口受到制约，瑞典的一些中医针灸诊所发现很难从英国进口到中成药，只能进口一些饮片。

《欧盟传统草药法》的实施将改变欧洲国家政府对天然药（含中药）产品的管理比较宽松的状态，对相关产品的注册和销售趋向严格。

1.3 中瑞企业合作进行产品注册

兰州佛慈公司1929年始建于上海，1956年由上海迁往兰州，是一家拥有80多年中成药生产经营历史的“中华老字号”企业。经多年发展，公司已开发了一批质量好、疗效显著的中成药产品，如六味地黄丸、浓缩当归丸等，不仅在国内市场广受欢迎，而且销售到海外市场。

2006年，兰州佛慈公司为进一步把产品推广到欧洲市场，曾尝试在英国进行产品注册，后由于高昂的注册费用以及在英国的合作伙伴对注册程序和法律法规了解不够深入，最终放弃了注册项目。尽管如此，该公司仍然关注产品注册问题，并在欧洲寻找合作伙伴。2009年，经甘肃省卫生厅介绍，瑞典维康士公司与兰州佛慈公司接触并达成合作意向，作为中方企业的公司，为“岷山”牌浓缩当归丸在瑞典申请药品注册。

兰州佛慈公司看重瑞典维康士公司多年从事中瑞经贸交流的经验，熟悉瑞典医疗体系和药品生产的管理体系，可与瑞典药监部门进行有效的沟通，曾在瑞典和欧洲注册过中药器械，因此，选定瑞典维康士公司为其产品进入欧洲市场做注册申请。

2 兰州佛慈公司产品特点和工作基础

兰州佛慈公司于1996年9月取得了我国西北地区第一家澳大利亚药品生产质量管理规范（GMP）认证证书，1999年11月又取得了西北地区第一家中药行业的中国国家药监局GMP认证证书。公司积极推进中药工业化、国际化和自主创新，采取不同工艺提取药材有效活性成分，首创中药浓缩丸新剂型。

近年来，兰州佛慈公司产品行销全国并出口至东南亚、美国、加拿大、日本、澳大利亚、英国、荷兰、南欧等27个国家和地区，包括佛慈浓缩丸系列产品，如桂附地黄丸、六味地黄丸、浓缩当归丸、香砂养胃丸等。兰州佛慈公司连续多年名列中国中成药出口十强，对海外市场较为熟悉，从原料种植到生产都实现了严格的管理与监测。公司所有产品均制定了高于法定标准的企业内控质量标准，主要产品于十几年前就增加了重金属、砷盐等检测项目。为了达到出口国标准，公司开展了对铅、镉、铜、砷、汞等重金属元素和农药残留量的微量测定，并参加了中国药品生物制品检定所牵头组织的“对六味地黄丸8种重金属限量控制的方法标准”的相关工作。

兰州佛慈公司多年的生产经验、出口业绩、严格的质量管理体系，以及技术保障能力使其具备了在欧盟申请药品注册的基本条件。

3 中成药产品注册过程分析

瑞典维康士公司于1990年在斯德哥尔摩成立，是一家从事医疗卫生产品国际贸易的企业，的主要产品有“华佗牌”和“神人牌”针灸产品，用于静脉、淋巴水肿和心血管疾病辅助治疗的家用保健器械等，并从事健康产品的咨询，在北京设有办事处。

瑞典维康士公司是瑞典商会会员、瑞中贸易理事会常务会员单位。1996年，瑞典维康士公司帮助“中华老字号”苏州华佗医药器材公司“华佗”牌针灸针在瑞典和欧盟成功注册，成为中国在欧盟注册的第一个中医器械。2008年，瑞典维康士公司与世界针灸联合会签署战略合作协议，在未来5年继续推动中医药在瑞典和其他北欧国家的推广和发展；受甘肃省卫生厅委托，协助甘肃省在包括瑞典在内的北欧国家开展公共卫生领域的交流与合作。

瑞典维康士公司和兰州佛慈公司达成合作协议后，就开始进行详细的调研工作，通过策略分析，有步骤地制定了申请计划，逐步完善申请材料，现已进入递交正式申请材料的阶段。

3.1 选择简化注册的策略

瑞典维康士公司根据实际情况，选择了瑞典作为注册受理国。一方面，瑞典医药科技发达，医疗体系完整，药品审批和监督严格，信誉度高，备受欧盟所有成员国的尊重；另一方面，在瑞典通过药品注册的产品，较容易通过欧盟其他国家的药品注册。

瑞典维康士公司对兰州佛慈公司现有品种在海外出口注册情况进行认真梳理，从中确定了“浓缩当归丸”作为正式申报的第一个药品。因“浓缩当归丸”已在加拿大、澳大利亚等国家完成药品注册，具有较好的注册基础，且该产品的成分单一，便于描述说明。

药品的疗效显著是其注册成功的基本保障。当归在中国有上千年的应用历史，中医药学术界有“十方九归”之说，被称为“女科之圣药”、“血中之圣药”等。瑞典维康士公司选择了当归治疗妇女月经不调、痛经等活血方面的基础功能来申请药品注册。此外，当归已经纳入欧洲及世界上多个国家的药典，其功效为欧洲国家认可。

另从生产企业分析，除草药种植、产品生产、质量检测等方面的优势外，兰州佛慈公司先后承担了主管部门支持的有关当归道地药材资源、质量标准及当归指纹图谱等的多项科学研究项目，对其产品“浓缩当归丸”的技术支撑条件优势明显。

经过分析，瑞典维康士公司决定选择简化注册方法，即立足于药品使用记录和药典文献记录申请注册。为此，公司组织了专门团队针对药品使用状况和药典记录开展工作。他们认为，据欧盟规定，只要是成分相同的产品在欧盟已经有15年使用历史即可视为符合条件。药品可以是不同厂家的产品，也可以具有不同名称。若没有以前的出口证明和进入欧盟的证明，采用文献证明的方式也可。欧美各国对传统草药的研究历史很长，并有大量的科学文献发表，这些都可以作为在欧盟实际使用的证明。此外，欧洲各国出版的植物药目录（Herbal Medicinal Products Monographs）对中药常用的植物及其功效也有详细的描述，可用作参考文献。

“浓缩当归丸”的成分是当归，1900年当归就开始在欧洲使用，1930年在德国及瑞典进行注册（但当时并不称为“当归丸”）。最新修订版的英国药典从2008年1月1日起实施，它收录了生药当归和成药当归。欧洲药典也收录了当归。另外，对当归药性和临床应用研究的中外文献很多，瑞典维康士公司查阅了近百份参考文献，明确展示了当归已经在欧洲实际使用了15年以上。基于这些工作，公司着手准备药品注册申请。

3.2 做好药品活性成分和重金属含量检测

瑞典维康士公司结合当归成药的疗效和英国药典中列出的活性成分，最终选择了4种有效成分进行注册，分别是阿魏酸（Ferulic Acid）、当归多糖（Angelica Polysaccharide）、挥发油和藁本内酯（Z-Ligustilide）。根据注册要求，兰州佛慈公司开展了相关工作。鉴于藁本内酯的成分测定比较困难，该公司委托中国中医科学院对当归药材和成药中的藁本内酯进行测试，由于该物质的标准对照品（standard reference material）缺乏和检测要求高等原因，这项测试耗时3个月才完成。其他3种成分由兰州佛慈公司自行完成测试报告。

除了药材及成药中的有效成分之外，其中的重金属和农药残余等也需要测定，以符合欧盟标准。这些测定结果，包括所有测试和分析程序，最终形成2份表格，提交给瑞典药监局。一旦药品注册通过批准，此表格就是今后该药品进入瑞典的标准，海关和药监局的检测都以此为标准。

因此，国内中药企业，既要保证药品有效成分在申请时能达到标准，又要保证药材和成药质量稳定，在产品进入欧洲市场时能够通过各方检验，特别是对药材的质量要严格控制。2012年3月，国内各媒体对甘肃陇西当归药材在种植加工过程中使用剧毒农药、生长剂和硫磺熏制的系列报道，应该引起各中药生产商的重视。

3.3 充分准备注册申请材料

针对欧盟传统草药注册法规和相关指南，瑞典维康士公司对“浓缩当归丸”的相关资料按照注册规定的5个部分进行整理，包括管理信息、技术文献综述、药理信息、非临床研究报告清单、临床研究报告清单。

3.3.1 管理信息 包括所有申请材料的一览表、企业及产品基本信息、药品目标人群、专家信息、临床信息、非临床信息、环境风险评估、GMP、优良种植规范（GAP）、优良实验室规范（GLP）、药用植物种植和采集管理规范指南规范（GACP）等材料。该部分有标准模板，按要求逐一填写，要求内容准确翔实。

3.3.2 技术文献综述 这部分包括一般介绍、非临床报告综述、临床报告综述、非临床报告表格和结论、临床结论，需要

全面综述该药品的安全性、有效性及不足。其中，非临床报告是由专家撰写的文献综述。欧盟的思路是以植物化学（phytochemistry）的研究为基础，加上良好卫生操作规范（GHP）、GACP和GLP质量控制的监管，再用全球相关科学文献作为参考，配合药品长年使用历史记录，从而对药品的安全性、有效性进行全面评估。文献综述一般要引用外文文献。这一部分像一份学术论文，对中国企业而言是最难准备的，内容涉及证据支撑、科学数据、讨论和结论等。瑞典药监局在审核报告时，也像是举办一场博士论文答辩会。

3.3.3 药理信息 ①药材信息，包括一般信息（名称、分类学名称、结构、一般性质）、药材种植（种植厂的信息、生产过程和过程控制、原料控制、关键步骤控制、过程有效性及评估、生产过程发展、种植环境评估等）、成分特性（结构与性能的阐述、配料的相关信息）、药材成分的控制（成分名称、分析过程及确证、批次分析、成分确认）、参考标准或材料、包装物、稳定性（稳定性综述，稳定性的承诺，稳定性数据）。②药品信息，包括药品的描述与组成、药品形式、药品组成、药品材料、赋形剂、配方发展、兼容性、批号、生产过程及控制、关键步骤控制、过程确定性、药品成分分析、参考标准及稳定性。③原料和药品生产地区信息和参考文献，包括从药材种植、中药生产到出口的全部信息，是最复杂的部分。如果药品中含有多种药材，则需要提供每种药材的全部信息。兰州佛慈公司“浓缩当归丸”该部分的申请材料达到近500页，其中一半篇幅是当归药材的种植、有效成分和农药等杂质分析，其余是成药的生产和分析以及农药和重金属等各项杂质检测。