单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用的影响

铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。这类药物结构简单，机理明确，以顺铂为例：顺铂属于细胞周期非特异性药物，是第一个合成铂类抗癌药物。顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl（H2O）（NH3）2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位；然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。顺铂使用时间长时，有可能对顺铂产生耐药性，从而疾病复发。耐药性机理不清，有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强等等1。

据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%。但在铂类药物的临床应用中，却存在疗效不同和副作用大的问题，而且存在显著的个体差异。大量研究表明，人群对铂类药物的个体差异及耐药性与多个单核苷酸多态性（SNP）密切相关。其中6个基因的8个SNP位点： TPMT（硫嘌呤甲基转移酶） 的rs11423452、5和rs18004602、5位点、ERCC1 （切除修复交叉互补基因1） rs116153、XRCC1（x线修复交叉互补基因1） rs254874、COMT（儿茶酚胺氧位甲基转移酶）的rs46463162、5和rs93323772、5位点、GSTP1（谷胱甘肽硫转移酶P1） rs16956及XPC （着色性干皮病基因组C）rs22280017尤其重要。用药前检测这些位点，可协助医生评估铂类药物对患者是否有效及治疗后生存时间、总体生存时间及死亡风险；评估顺铂治疗后毒性风险，包括听力受损、中性粒细胞减少、肾毒性、血液毒性、神经毒性等（表1）。美国FDA已于2013年确认TPMT的这2个位点与铂类药物的耳毒性相关，建议医生治疗前对患者进行TPMT基因型检测。另外，ERCC1、XRCC1和XPD基因与铂类药物的敏感性、耐药性相关8、9。

表1： 6个基因8个SNP位点对铂类药物的影响

注：资料来自斯坦福药物基因组学Database：PharmGKB。

参考文献：

1. Stordal， B. and Davey， M. Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 2007；59（11） 696-699.

2. Ross CJ， et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet. 2009 Dec；41（12）：1345-9.

3. Yan L， et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and survival in epithelial ovarian cancer patients with chemotherapy. Pharmacogenomics. 2012 Mar；13（4）：419-27.

4. Khrunin A， et al. Pharmacogenomics of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients of different ethnic origins. Pharmacogenomics. 2012 Jan；13（2）：171-8.

5. Pussegoda K， et al. Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children. Clin Pharmacol Ther. 2013 Aug；94（2）：243-51.

6. McLeod HL， et al. Pharmacogenetic predictors of adverse events and response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer： results from North American Gastrointestinal Intergroup Trial N9741. J Clin Oncol. 2010 Jul 10；28（20）：3227-33.

7. Sakano S， et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010 Oct；11（10）：1377-87.

8. 宋德刚等。XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究。《中国老年学杂志》2007，27（17）

9. 许崇安等。ERCC1和XRCC1多态性与进展期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性。《实用肿瘤杂志》2012年03期