帕立骨化醇在慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进中的作用

【摘 要】继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾病的最严重的并发症，其发生机制血清中活性维生素D减少、钙磷代谢紊乱有密切关系，是肾性骨病、心血管疾病等的重要病因。目前，补充维生素D受体激活剂已成为治疗慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进的常规疗法。最近的研究表明，选择性维生素D受体激活剂帕立骨化醇对于慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进有显著地疗效，可减少此类患者的死亡率并提高其生存质量。本综述将探讨帕立骨化醇在慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进中的作用。

【关键词】帕立骨化醇；慢性肾病；继发性甲状旁腺功能亢进

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathroidism ，SHPT）是慢性肾功能衰竭（chronic kidney disease，CKD）最严重的并发症，其发生机制与活性维生素D减少、钙磷代谢紊乱有密切关系[1]，是肾性骨病、CKD合并心血管疾病（cardiovascular disease ，CVD）的重要病因[2] ；可促使尿毒症患者病情恶化直至死亡。“慢性肾脏病及透析的临床实践指南”（K/DOQI）指出：“当GRF持续3个月少于60 ml.min-1.1.73m?-1时，患者进展为严重肾功能障碍的危险性增加。终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）即K/DOQI 5期，通常需要进行肾移植或者血液透析（hemodialysis，HD）”。几乎所有HD患者均并发了不同程度的SHPT，有的甚至出现在CKD早期；全世界已有300万以上CKD患者继发SHPT，而SHPT影响了30万以上HD患者[3]。即使在肾移植患者中，25%的患者在1年之后，血浆PTH水平开始增加，约5%的患者需要进行甲状旁腺切除术[4]。因此，控制SHPT对降低CKD患者死亡率，提高生存质量至关重要。

1，25-二羟维生素D3为维生素D3的活性形式，是肾脏分泌的具有调节钙磷代谢、抗炎、免疫调节、抗凋亡、抗氧化等作用的激素[5]。活性维生素D主要和维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合后行使生理功能。 VDR广泛分布于人体，包括甲状腺、骨、肾、心血管系统等[6]。VDR可分为两大类：核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）。 1.25-（OH）2D3与nVDR结合后激活后者与视黄醛X受体（RXR）异二聚化。nVDR- RXR异二聚体随后与维生素D反应基因结合，引起启动子发生构象改变，从而影响基因表达[7]。CKD 3期病人普遍存在着维生素D缺乏和VDR的激活受限，甚至在肾小球率过滤（GRF）下降并不明显的阶段[5]。最近一项对病程≥18年的CKD3-5期患者的前瞻性临床观察指出： 3期、4期CKD病人血浆中活性维生素D在接受VRD激活剂治疗前分别为（23.6 ±2.8）pg/ml、（16.7 ±1.9）pg/ml。治疗后分别为（35.4 ±4.9）pg/ml、（22.5 ±1.4）pg/ml，而血浆PTH则分别从（154.1 ±18.5）pg/ml、（164.8 ±29.3）pg/ml下降至（130.5 ±19.1）pg/ml、（139.7 ±18.6）pg/ml[8]。Michigan儿童医院对57例（其中男童40例，平均年龄10.6岁）患儿的回顾性分析亦得到相似的结论 [9] 。补充维生素D或VDR激活剂是对于CKD患者来说是必要的。

早在1973年，LEO公司人工合成了世界上第一种VDR激活剂骨化三醇（calcitrol ），因其能够阻止甲状旁腺细胞的生长并能够减少PTH的合成，有效降低血清中PTH的浓度，从而被广泛用于临床。几项对照研究均提示骨化三醇改善了HD患者的生存率、提高了该类患者的生存质量：美国对51 037例HD患者的研究提示了接受骨化三醇治疗的患者其死亡率较未接受该治疗的患者低20%。 Csaba 和他的研究小组对258名患者接受口服骨化三醇治疗的患者（0.25 to 0.5） ?g/日和242名未接受该药物治疗的3期、4期CKD，患者进行了为期2.1年的随访后指出：服用骨化三醇的患者死亡率和透析率均明显低于对照组（P

帕立骨化醇（paricalcitol）是Abott公司开发的（商品名为Zemplar）的选择性的VDR激活剂，常规剂量的该药物具有相对的选择性。Markin KJ等在一项多中心对照临床3期临床试验后报道其观察的HD继发SHPT的病例在接受治疗前的血清PTH均大于400pg/ml，免疫反应性甲状旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）为（785 ±66 ）pg/ml，在接受了为期12周的每周3次，起始剂量为0.04 ug/kg，嗣后每两周增加0.04 ug/kg，直至 0.24ug/kg。治疗后，患者的iPTH下降了近50%，为（370 ±73）pg/ml，血钙水平轻微增加，但仍保持在正常范围（治疗前为9.24 mg/dl±0.12mg/dl，治疗后为9.56 mg/dl±0.15 mg/dl），而血浆碱性磷酸酶水平从治疗前的（148±23）U/L降至（101±14）U/L（P均

科研人员对帕立骨化醇和骨化三醇的疗效进行了广泛的比较。在对67 399例HD病人（其中接受静脉注射帕立骨化醇29 021，静脉注射骨化三醇38 378例）进行了36个月的研究后发现接受帕立骨化醇治疗的患者的死亡率比接受骨化三醇患者的死亡率减少了36%左右。Dobrez等进行了一项11 443例的大型回顾性研究发现：接受帕立骨化醇治疗的患者的住院率亦较接受骨化三醇治疗的患者低14%左右。Abdul Gafor AH和他的团队进行了为期一年的前瞻性研究：把25名CKD患者随机分为两组，第1组13名在每次透析治疗的同时接受接受静脉注射帕立骨化醇的治疗（0.04 ug/kg），另一组患者在每次透析的同时接受静脉注射骨化三醇（0.01 ug/kg），他发现接帕立骨化醇治疗的患者的血钙水平并无明显增加，患者血浆中的iPTH明显减少（P=0.03），而接受静脉骨化三醇治疗的患者血浆中的iPTH无明显减少。此外，Llach等对既往接受静脉注射治疗的，已出现骨化三醇抵抗的HD患者予以长期开放前瞻研究，发现其改用帕立骨化醇后，体内PTH在2个月后开始下降，多数患者于16个月后恢复正常。因此，帕立骨化醇仍可用于出现骨化三醇抵抗的患者中。

目前，大多数观点认为帕立骨化醇治疗CKD、SHPT的效果优于骨化三醇，但单纯就降低血浆PTH而言，骨化三醇的作用强于帕立骨化醇。因此，帕立骨化醇的用量一般约为骨化三醇的4倍。虽然帕立骨化醇已成为西方国家治疗CKD以及SHPT等并发疾病的一线药物，但国际上对帕立骨化醇的最佳用药剂量尚无统一的定论。最初帕立骨化醇只能通过静脉给药，现在已有口服胶囊制剂。就静脉注射帕里骨化醇而言，普遍认为0.04 ug/kg可有效控制SHPT，但还需要进一步大规模的临床观察。

值得一提的是昂贵的治疗费用也制约了医生对患者用药的选择。Joy MS在2007年指出，即使患者口服非专利的帕立骨化醇，费用也可高达每周88.9美元（4 623美元/年），静脉注射骨化三醇则高达每人每周278.46美元（14 480美元/年），而口服非专利的骨化三醇仅每周8.4美元（437美元/年）[11]。但Nuijten、Andress DL等则提出了相反的观点。他们认为：虽然帕里骨化醇的价格高于骨化三醇，但该药物在延长患者寿命（平均延长CKD患者寿命0.47年）、减少住院率和透析率上明显优于骨化三醇，可直接为患者节约1941美元。如果在CKD早期即服用帕里骨化醇，可明显提高CKD患者的生存质量。从社会经济效应来说，可为降低3.5%的医疗支出，高达2528美元。

综上所述，选择性维生素D受体激活剂帕立骨化醇对CKD及其并发症如SHPT的防治中有重要的作用，其疗效优于非选择性维生素D受体激活剂骨化三醇；该药物不仅能降低患者的死亡率，提高其生存质量，甚至能降低CKD患者的医疗支出。

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附：维生素D及其受体激活剂在慢性肾病中的作用越来越受到学术界的重视，并成为2008年肾病年会的热门话题之一，静脉用选择性维生素D受体激活剂帕立骨化醇已成为欧美国家治疗CKD及其并发甲旁亢的一线药物，但目前该药物在中国应用较少，因此其前景相当广泛。