胎盘中FXR、BSEP的表达及其与ICP关系的研究

【摘要】 目的 探讨ICP胎盘中FXR、BSEP的表达，以及母、脐血清中CG(甘胆酸)水平的变化，进而从胎盘角度探讨ICP发病机制。方法 以35例ICP患者为ICP组，对照组为40例正常妊娠者。测定两组母、脐血清CG水平、母血清肝功能指标、两组胎盘组织中FXR、BSEP的表达。结果 ICP组胎盘组织中FXR的表达与母血清、脐血清CG水平呈正相关性。BSEP的表达量与母血清、脐血清CG水平呈负相关性。结论 ICP组母、脐血清CG水平明显高于对照组。ICP时，患者胎盘上FXR表达虽明显增强，但BSEP的表达并未因此而上调，反而表达减低，引起胎盘排泌胎儿胆汁酸下降，胎儿体内胆汁酸瘀积，可能是ICP发病机制之一。

【关键词】 胆汁瘀积;胎盘;甘胆酸 FXR BSEP

Study on the relationship between the expression of placental FXR,BSEP and intrahepatic cholestasis of pregnacy

MENG Li, XU Jian-ying. Department of Gynecology and Obstetrics of The First People’s Hospital Which Afflitated to Suzhou University,Suzhou 215006,China

【Abstract】 Objective

To explore the expression of placental FXR,BSEP,as well as maternal and umbilical cord serum glycocholic acic(CG) levels.To evaluate the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy(ICP).Methods CG levels in 35 cases of ICP and 40 cases of normal pregnancy as compared group were detected in maternal and umbilical cord serum.The express of FXR and BSEP in placenta were detected in both guoups.Results There was a positive correlation in expression of FXR and CG level of maternal and umbilical cord serum in ICP group.However,between the expression of BSEP and the CG level of maternal and umbilical cord serum,there was a negative correlation in ICP group.Conclusion The CG level in maternal and umbilical cord serum in ICP group is significantly higher than that of control group. The expression of FXR is more in ICP group than control group. Then, the expression of BSEP on placenta falls in patients with ICP. The dysfunction of placenta transport bile acid resulted in fetal cholestasis,this may be one of the mechanisms of ICP.

【Key words】 Cholestasis; Placenta; CG; FXR; BSEP

妊娠期肝内胆汁瘀积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种妊娠中、晚期出现的以皮肤瘙痒、胆汁瘀积和黄疸为特征的并发症。该病可引起胎儿窘迫、早产、死产，增加围生儿发病率和死亡率，同时增加剖宫产率。现很少有从母胎之间的重要代谢器官一胎盘，对胆酸代谢的影响进行探索。

研究发现，人胎盘中存在FXR及MRPs、OATP、MDR3、FIC1、BSEP等多种肝脏中类似的胆汁酸转运蛋白的表达。本研究通过测定ICP母、脐血清中甘胆酸水平，以及胎盘中FXR、BSEP的表达情况，以探讨胎盘胆盐载体的表达与ICP胎儿体内高胆汁酸水平的关系，从胎盘角度研究ICP可能的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自2007年01月至2008年12月在苏州大学附属一院住院择期剖宫产分娩的ICP患者35例为ICP组。ICP诊断标准参考曹泽毅主编《中华妇产科学》第2版。另选40例同期住院正常晚期妊娠，因社会因素剖宫产分娩妇女作为对照组，均为单胎，无其他妊娠合并症及并发症。两组孕妇的年龄、孕次、产次、胎儿出生时孕周均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 材料与方法

母血采集：于剖宫产前30 min，抽取母体肘静脉血4 ml置干燥管，2500 rpm离心15 min，分离血清，置-20℃保存统一待测。脐血采集：新生儿断脐后，立即采脐静脉血4 ml置干燥管，处理同上。胎盘采集：两组孕妇均在剖宫产术中胎盘娩出5 min内取胎盘标本,切取新鲜胎盘母体面中央组织1 cm×1 cm×0.2 cm,注意避开蜕膜、胎膜组织、梗死及钙化区。立即用10%中尔马林固定,入脱水机和包埋机脱水、透明、浸蜡、包埋，制成蜡块待用。采用放射免疫分析法测定甘胆酸。采用免疫组织化学SP法检测中FXR及BSEP的表达。每例患者入院后即抽取空腹肘静脉血5 ml测定肝功能指标。

使用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，数据用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，线性相关性分析，方差分析。P

2 结果

ICP组患者共35例，其中出现瘙痒者27例，黄疸2例；入院采取地塞米松、熊去氧胆酸等治疗者31例；新生儿体重ICP组(3165.71±523.25)g与对照组(3181.25±302.70)g差异无统计学意义；ICP组早产5例(14.28%)，羊水Ⅰ～Ⅱ度污染者6例(17.14%)，胎儿宫内窘迫者6例(17.14%)，发生新生儿轻度窒息1例，对照组无一例上述异常情况。

2.1 ICP组和对照组母、脐血清CG值的水平比较

检验结果显示ICP组母、脐血清CG值(18507.14±6614.01）ng/ml、(6899.14±1823.05)ng/ml均高于对照组(1411.75±406.89)ng/ml、(2341.50±633.62)ng/ml，差异有统计学意义，(P

2.2 两组胎盘组织中FXR、BSEP表达水平 免疫组织化学显示FXR及BSEP蛋白在ICP胎盘中的定位和正常妊娠胎盘组织中分布基本一致，均分布于合体滋养细胞胞膜上和胞浆中。其中FXR的表达水平ICP组(16.54±2.16)%较对照组(11.38±1.44)%高，差异有统计学意义，(P

2.3 ICP胎盘组织中FXR、BSEP表达水平与CG值间的相关性 ICP组胎盘组织中FXR的表达与母血清、脐血清CG水平呈正相关性，相关系数分别为0.58、0.54， (P

3 讨论

从妊娠12周起，胎儿肝脏就开始合成胆汁酸[1、2],由于胎儿的肝胆分泌途径尚不成熟[3、4]，为避免胆汁酸的蓄积，胎儿将这些物质通过胎盘排入母体，最后经母体肝脏进行生物转化和清除。

3.1 1ICP患者肝细胞结构或功能受损

ALT主要存在于肝细胞浆中，AST存在于肝细胞的线粒体中，在常规肝功能检测中，其可灵敏地反映肝细胞的损伤情况[5]。本研究显示ICP组母血中ALT、AST、ALP水平均明显高于对照组，(P

3.2 FXR、BSEP在ICP胎盘中的表达特点及其与ICP胎盘中胆汁酸转运功能受损的关系

本研究结果显示：正常妊娠时胎盘上存在着FXR与BSEP的阳性表达，免疫组化染色显示其主要位于滋养细胞包膜和胞浆中，说明FXR和BSEP在胎盘上可能参与了胆汁酸从胎儿向母体侧的转运。

ICP时，患者胎盘上FXR阳性表达数量两组间存在统计学意义，然而BSEP的阳性表达并未上调，反而降低，与对照组比较有统计学意义。表明ICP时血清胆汁酸浓度诱导了FXR的表达，但却未能刺激其靶基因BSEP的表达增多， BSEP的表达反而减少，从而可能导致胎儿侧胆汁酸向母体侧的转运异常，引起胎儿胆汁瘀积。而本研究结果提示ICP时胎盘FXR的表达与母、胎血CG值呈正相关，相关系数r为0.58、0.54,(P

3.3 ICP与胎儿宫内窘迫

目前为止，引起ICP不良妊娠结局的原因尚未彻底明了。但人们已逐渐认识到该病主要危害胎儿。本研究中ICP组早产5例(14.28%)，羊水Ⅰ～Ⅱ度污染者6例(17.14%)，胎儿宫内窘迫者6例(17.14%)，发生新生儿轻度窒息1例，而对照组无一例发生上述并发症。证实ICP组对胎儿存在着一定的危害。故应在诊断ICP后密切监测胎儿情况，适时作好终止妊娠的准备以减少胎婴儿并发症发生的可能。

本实验发现高胆汁酸刺激FXR的表达增加，但其靶基因BSEP在ICP胎盘组织中的表达却未能相应增加，对理解其不良妊娠结局的发生机制提供基础，同时为该疾病的治疗提供一新思路，是否可采取BSEP激动剂从而增加其在胎盘中的表达，提高胎盘对胆汁酸的排泌能力，从而降低胎儿不良妊娠结局。

参 考 文 献

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