抗组胺药物的合理应用

【摘要】 为了促进临床合理选用抗组胺药物,最大限度地减少不良反应,尤其是对中枢神经系统以及心脏的毒性反应的发生,必须深入了解抗组胺药物的分类及其药理作用,抗组胺药物的分代及其作用特点,抗组胺药物对中枢神经系统、心血管系统毒性反应及机制,以及临床应用应注意的问题。

【关键词】抗组胺药;毒性反应;合理应用

为了促进临床合理选用抗组胺药物,最大限度地减少不良反应,尤其是 对中枢神经系统以及心脏的毒性反应的发生,笔者对组胺、抗组胺药物及其分类,抗组胺药的分代及其作用特点,抗组胺药对对中枢神经系统以及心血管系统毒性反应及机制,以及临床中应注意的问题进行概述。

1 组胺、抗组胺药及其分类

1.1 组胺是重要的自体活性物质,主要存在于肥大细胞与嗜碱性粒细胞的颗粒中,胃肠黏膜层与神经组织中也有较大量的组胺。在寒冷、烫伤、外伤、毒虫咬伤等因素引起组织破坏或发生变态反应时,会导致组胺释放。组胺对机体的作用主要是引起腺体兴奋、非血管平滑肌收缩和血管平滑肌松弛。组胺受体分为两类,一类称H1受体,与组胺的血管扩张、毛细血管通透性增加及非血管平滑肌收缩等有关,另一类称H2受体,与组胺的刺激胃酸分泌作用有关。

1.2 抗组胺药在结构上与组胺相似,可通过竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。抗组胺药为H1和H2受体拮抗药,前者主要用于治疗因组胺释放引起的变态反应性疾病,用于治疗枯草热,缓解荨麻疹和瘙痒,减轻毛细血管通透性增强所致的水肿,辅助肾上腺素对抗过敏性休克,后者仅选择性对抗菌素胃酸分泌,用于消化性溃疡。笔者在本文所指的抗组胺仅指H1受体拮抗药,对 H2受体拮抗药不作探讨。

2 组胺H1受体拮抗药的分代及作用特点

2.1 第一代H1受体拮抗药 即指传统的抗组胺药,具有抑制血管渗出、减少组织水肿和抑制非血管平滑肌收缩的作用,且有良好的抗过敏作用和止痒效果,价格便宜,治疗过敏性皮肤病及晕动病疗效可靠,该类药具有脂溶性,能够穿透血脑屏障,具有明显的中枢抑制和抗胆碱作用,可引起嗜睡、口干等不良反应,且作用时间短,口服2~4次/d,影响用药者的日常生活、学习和工作,已越来越不适应现代快节奏的生活,使其应用受到一定的限制。其代表药有:马来酸氯苯那敏(扑尔敏、氯苯吡胺、氯屈米通)、苯海拉明(苯那君)、赛庚啶、酮替芬、异丙嗪(非那根、盐酸普鲁米近、抗胺荨)、羟嗪(安泰乐)、曲吡那敏(曲敏灵、扑敏宁、苄吡二胺)等。其中赛庚啶、酮替芬、异丙嗪除具有抗组胺作用外,还兼有抗另一致敏递质5羟色胺的作用。有资料报道马来酸氯苯那敏能引起心动过缓不良反应。

2.2 第二代H1受体拮抗药 第二代H1受体拮抗药主要是为了克服第一代的嗜睡、口干等不良反应而产生的,大多不具有脂溶性,不易通过血脑屏障,因而中枢抑制作用不明显,故又被称为非镇静性抗组胺药。此类药最突出的特点是中枢抑制作用轻微,且多数为缓释长效制剂,口服1或2次/d,给患者服用带来方便,但具有心脏毒性的不良反应。其代表药有特非那定(敏迪、得敏功、司立泰、丁苯哌丁醇)、阿司咪唑、西替利嗪(仙特敏、圣敏清、希特瑞、赛特赞)、氯雷他定(逸舒长、开瑞坦、克敏能、诺那他定、氯羟他定)、阿伐斯汀(艾克维斯定、新敏灵、新敏乐)、左西替利嗪(迪皿)等。有研究资料表明,第二代抗组胺药,特别是特非那定、阿司咪唑等,能引起心脏毒性反应,其次是氯雷他定、西替利嗪等[1]。

2.3 第三代H1受体拮抗药 自从发现第二代H1受体拮抗药具有心脏毒性后,国外很快就上市此类药物的替代品非索非那定和诺司咪唑,国内也有地氯雷他定(地恒赛、呋必叮)生产,这些替代品即为第三代H1受体拮抗药,其显著特点就是与其他药物相互作用小,不会造成心脏组织的损害。

3 抗组胺药物对中枢神经系统、心血管系统及其他系统的不良反应

3.1 中枢神经系统症状 第二代抗组胺药不易透过血脑屏障,故较少中枢镇静作用的症状。

3.2 心血管系统症状 2001年肖辉丽[2]报道1例女性患者因过敏性皮炎,服用氯苯那敏4 mg,3次/d,服药后第2天,患者出现头晕、恶心等症状,心电图示;窦性心律过缓,给予对症治疗后5 d痊愈出院。

1998年韦建[3]1例女性患者因过量服用苯海拉明150 mg,心电图示持续性心动过速。

药物引起的动作电位时程延长(TDP)主要是由于药物阻断了由HERG基因编码的快速延缓整流外向K+通道,导致动作电位时程(TDP)延长,诱发早后除极(EAD),复极时间延缓,引起QT间期延长和/或发生TDP。阿司咪唑的代谢产物去甲基阿司咪唑的半衰期长达9~13 d,仍可延长QT间期,因其受CYP3A4所代谢[4]。氯雷他定虽受CYP3A4所代谢,但大于常用剂量4倍,即使血浆氯雷他定水平升高,仍不会延长QP间期也不减缓心律。因氯雷他定对K+通道阻断微弱,几乎不影响快速复极[5]西替利嗪及阿伐斯汀不经肝脏代谢,适合肝脏患者使用;直接由肾脏排泄,故前者极少而后者不延长QP间期,几乎不导致心脏毒性,但以原形排泄,肾功能不全和老年患者服用应调整剂量[5]诱发心脏毒性较多的药物是特非那丁,虽然特非那丁发生率不超过0.25/百万〔按百万人口限定日剂量(DDD)计算〕,但后果严重,主要是各种心律失常如室性心动过速,心脏骤停,QP间期延长及尖端扭转型室性心动过速甚至死亡[6,7]。

许多药物的代谢依赖肝细胞色素P450同功酶(CYP),有些药物本身为CYP底物,当与被同种CYP氧化代谢的药物合用时,由于竞争抑制作用而影响药物的代谢与消除。在药物代谢过程中,CYP3A4、CYP2C9/2C19及CYP2D6等代谢酶起着重要的作用[7]。

许多抗组胺药主要通过CYP3A4酶代谢,该酶代谢途径能够被许多物质阻断,其中尤以咪唑类抗真菌药如酮康唑、伊曲康唑,大环内酯类抗生素如红霉素等为甚[8]。阿司咪唑、特非那丁均是CYP3A4的底物,若与CYP3A4抑制药同时使用,由于抑制了CYP3A4的活性,降低了肝脏的首关效应,使它们的代谢减慢,体内血药浓度升高更易引起QT间期延长和TDP[7]。

在运用WHO药物不良反应数据库的资料进行统计发现,第2代抗组胺药的特非那丁引起的心脏并发症和死亡数偏高,阿斯咪唑和氯雷他定的心脏不良反应发生率相仿,而氯雷他定发生的死亡数高于阿斯咪唑[8]。

3.3 其他系统症状 20004年胡玮[9]报道2例因服用西替利嗪致家族内变态反应,给予对症治疗,2例患者先后痊愈出院。该药是目前治疗变态反应的新一代H1受体拮抗药,在临床应用广泛的同时,也可引其明显的变态反应。因此,此药在用于过敏性体质患者时,若无明显诱因引起过敏加重时,应考虑此药,至于什么原因引起家族内两例变态反应原因,有待进一步研究。

4 临床应用中注意的问题

首先要明确诊断,根据适应证选用抗组胺药物;其次对所用的药物深入了解,与其配伍的药物须正确合理,服用剂量要准确无误,避免超量、长期服用,避免与咪唑类抗真菌药,大环内酯类抗生素以及可能抑制CYP3A4酶的药物通用;慎用于原由心脏病特别心律不起的患者和肝功能不良的患者。只要真正做到合理选用抗组胺药物,就可以最大限度地避免严重心脏并发症的发生。

参 考 文 献

[1] Lindguist M,Edwanls I R.Riak of onnscdating antihisataminc.Lancet,1997,349(9061):1322.

[2] 肖辉丽.氯苯那敏致心动过缓1例.中国医院药学杂志,2001,21(6):384.

[3] 韦建.口服过量苯海拉明致持续性心动过速.重庆医报,1998,27(6):372.

[4] 慕朝伟,朱俊.阿司咪唑的致心律失常作用.中国循环杂志,1997,12(2):156157.

[5] 吴国明,易蕾.几种抗组胺H1受体拮抗剂的潜在严重不良反应.中国药房,1999,10(5):227229.

[6] 潘启超.抗组胺药物的发展.新医学,1998,10(3):153155.

[7] 王仁云,胡小姜.药物引起的尖端扭转型室性心动过速.中国药师,2003,6(7):442444.

[8] 顾瑞金.非镇静性抗组胺药的安全界限.中国皮肤性病杂志,2000,14(3):189.

[9] 胡玮,李晓莉,李莉.西替利嗪致家族内变态反应2例.医药导报,2004,23(10):726.