托拉塞米在脑水肿治疗中的研究进展

【摘要】　脑水肿是神经内科的常见疾病，脱水剂和髓袢利尿剂的联合应用是目前脑水肿治疗的重要手段，其中托拉塞米是一种新型的吡啶磺酰脲类髓袢利尿剂。近十余年的研究显示，托拉塞米在脑水肿的治疗方面有良好的作用，具有利尿作用更强、生物利用度更高、半衰期更长、作用更持久，且对电解质、血糖、血脂代谢均无显著影响的优点。本文就新型髓袢利尿剂托拉塞米治疗脑水肿的研究进展作一简要综述。

【关键词】　髓袢利尿剂；托拉塞米；脑水肿

脑水肿是神经内科的常见疾病，其可由多种原因引起，最常见的有严重颅脑损伤、颅内占位性病变、颅内急性出血、缺血或急性炎症反应等［1］，其中在颅脑损伤时，常伴有骨折片或颅内异物，形成脑挫伤、坏死、积液及积血，进而压迫脑组织或阻塞脑脊液循环通路而引起脑水肿。脱水剂和髓袢利尿剂的联合应用是目前脑水肿治疗的重要手段，其中托拉塞米是一种新型的吡啶磺酰脲类髓袢利尿剂。近十余年的研究显示，托拉塞米在脑水肿的治疗方面有良好的作用，具有利尿作用更强、生物利用度更高、作用更持久，且对电解质、血糖、血脂代谢均无显著影响的优点。本文就新型髓袢利尿剂托拉塞米治疗脑水肿的研究进展作一简要综述。

1　脑水肿的发病机制及临床表现

1.1　脑水肿的发病机制　脑水肿是指脑组织的含液量增多而引起的脑容量增加，是中枢神经系统受到各种外源性或内源性有害因素刺激时所产生的一种最常见的非特异性反应。许多病理过程如缺氧、创伤、辐射、梗死、炎症、肿瘤、中毒等均可伴发脑水肿［2］。现代医学认为，脑水肿的发生随时间的推移至少经历3个阶段：第1阶段（6h内）：超早期阶段，这是流体静压力和血凝块回缩所致［3］；第2阶段（2d内）是凝血级联反应和凝血酶的凝血作用［4］；第3阶段（3d及以后）是红细胞溶解和血红蛋白释放的结果［5］。此外，脑出血后水肿还与占位效应、血肿周围继发缺血、血脑屏障破坏、血肿周围组织炎症反应、补体激活和细胞凋亡等有关［6］。

1.2　脑水肿的临床表现　脑水肿的临床表现［2］主要分为以下几种：①颅内压增高引起的综合征：如头痛、头晕、呕吐、视神经水肿，血压升高、心动过缓及意识障碍等；②局灶性脑体征：如一过性麻痹、半身轻瘫、单或双侧锥体束征等；③脑疝引起的继发体征：脑扩大和颅内高压达临界点时，可出现压迫性脑疝，表现为中脑或延髓急性压迫综合征，即瞳孔散大、库欣征、颈强直、角弓反张、意识丧失、甚至呼吸心跳停止。

脑水肿治疗原则是病因治疗，配合消肿降压，目前在临床上常常联合应用脱水剂甘露醇和利尿剂托拉塞米来治疗脑水肿。

2　托拉塞米的结构特点、作用机制、药代动力学特征和临床应用

2.1　托拉塞米的结构特点　托拉塞米（torasemide）是一种新的长效吡啶磺酰脲类强效袢利尿剂，1993年首次在德国上市，其后相继在意大利、美国、英国和日本等国家获准上市，2004年6月在我国上市。化学名为N-［（1-甲基乙基）氨基］羰基］-4-［3-甲基苯基）氨基］-3-吡啶磺酰基胺［7］，分子式为C16H20N4O3S，分子量为348.42，结构式如下。

2.2　托拉塞米在脑水肿中的作用机制　利尿剂可抑制钠离子进入正常和损伤的脑皮层与脑脊液，进而减缓脑脊液的形成，减轻脑水肿，并且通过利尿提高了血尿蛋白浓度，使血尿渗透压升高，起到了渗透性脱水的作用。

2.2.1　排Na+与利尿作用　托拉塞米可抑制亨氏袢对Na+和Cl-的重吸收，且远端肾段不能完全代偿，故产生排Na+和利尿作用。Blose［8］等研究表明，托拉塞米主要作用于髓袢升支粗段，可干扰管腔细胞膜的Na+-2K+-2Cl-同向转运体系，抑制Na+和Cl-的重吸收，使管腔NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加。通过利尿作用可使循环血量减少、组织水分逸出，并能使进入脑组织的钠盐减少，从而减轻脑水肿。蒋文［9］等在健康志愿者中的研究表明，5-20mg的托拉塞米呈剂量依赖性增加利尿作用。Brater［10］等通过人体试验证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20-40mg呋塞米和1mg布美他尼相当，其利尿阈剂量为215mg，但尿量呈剂量依赖性增加，4小时内达利尿高峰，健康人静脉和口服用药，作用可维持6-8h，提示托拉塞米具有较强的利尿作用。

2.2.2　抗自由基的作用　颅脑损伤可诱发花生四烯酸代谢，其产生的前列腺素类和氧自由基可促进脑水肿，加重颅脑损伤的发生发展。托拉塞米能强烈抑制环氧化酶活性，减少前列腺素类合成，并减少氧自由基的增加，从而具有减轻脑损伤作用。Sripathirthan［11］等研究发现，托拉塞米具有抗氧自由基的作用，能够消炎止痛，从而减轻乙醇诱导的神经损伤而导致的脑水肿等。

2.2.3　抗醛固酮作用　脑出血后，血肿压迫脑组织移位，刺激凝血酶激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS），进而导致局部脑血管收缩，局部脑血流量下降，进一步加重脑组织缺血缺氧，增加神经元受损面积，并激发免疫应激引起的全身性反应。研究发现托拉塞米具有内源性的抗醛固酮作用，能抑制胞浆中醛固酮与其受体结合，且长期应用不会造成低钾血症，应用安全，提示托拉塞米的保钾能力较强。研究还发现托拉塞米对血清镁、钙的浓度亦无明显影响，对尿酸、葡萄糖和脂类也无明显作用。Uchida　T［12］等通过观察正常血压大鼠和醋酸脱氧皮质酮（DOCA）盐性高血压大鼠对托拉塞米和呋塞米的利尿作用时，发现托拉塞米（0.3-3mg/kg）和呋塞米（3-30mg/kg）对正常血压大鼠都有明显的剂量依赖性利尿作用，但保钾作用仅在托拉塞米组可见。进一步提示托拉塞米具有强烈的保钾作用。

2.2.4　抑制前列腺素分解酶的活性　托拉塞米能抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E3（PGE3）和前列腺I3（PGI3）浓度，拮抗血栓素（TXA2）和血栓素（TXB2）的缩血管作用，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，在托拉塞米的利尿作用中具有重要意义。研究表明［13］，在应用托拉塞米治疗水肿性疾病，无论是长期应用还是短期应用，均能起到良好的效果。

2.3　托拉塞米的药代动力学特征　国外研究表明［14］，托拉塞米在健康人群中静脉使用5-20mg或口服2.5-40mg呈线性动力学特征，吸收完全作用迅速，Cmax及AUC与剂量呈线性相关；生物利用度高及利尿活性强；表观分布容积（Vd）为12-15L/kg，血浆蛋白结合率高达99%；消除过程无剂量依赖性；消除半衰期（t1/2）约为3.5h；80%由肝脏代谢，20%以原形经肾脏排泄。在国内也有学者报道［15］的年轻健康志愿者单次口服托拉塞米的药代动力学特征与国外相关文献报道一致。还有学者进行托拉塞米片多次给药药动学研究［16］，结果发现，健康志愿者日服10mg连续7d，在第7天和第1天各时间点的血药浓度接近，未出现累积，证明托拉塞米10mg每日服药1次，在体内不产生蓄积，连续服药不改变托拉塞米的药代动力学特点。与健康志愿者相比，水肿患者使用本品的生物利用度提高，邹建洲［17］等，通过观察托拉塞米注射液在219名水肿患者的应用中，发现短期应用托拉塞米注射液治疗水肿性疾病利尿效果显著，副作用小。

2.4　托拉塞米的在脑水肿临床中的应用

2.4.1　托拉塞米在血管源性脑水肿中的应用　血管源性脑水肿是最常见的脑水肿，继发于血脑屏障的破坏，因脑血管通透性增加所致，此类水肿常见于脑肿瘤（尤其通过是脑转移瘤，恶性胶质瘤）、脑脓肿、脑血管意外及脑外伤等疾病。熊鹏举等［18］研究表明，应用甘露醇联合托拉塞米治疗颅脑创伤后急性脑水肿，其利尿效果较甘露醇联合呋塞米更好，可以明显减少甘露醇的使用量，减少不良反应的发生率。宋士卒［19］、姜福富［20］、雷艳玲［21］等的研究也都表明应用甘露醇联合托拉塞米治疗脑出血患者可以迅速降低颅内压，消除脑水肿，促进神经功能的恢复，且发生不良反应少，提示托拉塞米在治疗血管源性脑水肿方面具有重要作用。

2.4.2　托拉塞米在间质性脑水肿中的治疗　间质性脑水肿也称为积水性脑水肿，多见于梗塞性脑积水，主要是由于脑脊液不能通过正常途径吸收，并由于脑室扩大，室管膜扩张，脑室表面结构及通透性改变，部分脑脊液逸出脑室挤入附近的白质，故脑室内脑脊液压力的高低可直接影响此类脑水肿的程度。徐广印［22］等对60例急性大面积脑梗死患者采用托拉塞米联合小剂量甘露醇（治疗组）和单纯甘露醇（对照组）进行治疗，7天后，发现治疗组有效率明显优于对照组，并且电解质紊乱、肾功能不全等并发症比对照组显著减少，提示托拉塞米治疗大面积脑梗死效果好，并可减少甘露醇的用量，减少并发症的发生。

2.4.3　托拉塞米在细胞毒性脑水肿中的应用　细胞毒性脑水肿常与神经细胞，神经胶质细胞和室管膜细胞肿胀合并细胞外间隙减少有关，常见于脑缺血、脑缺氧和中毒性脑病。脱水剂主要用于细胞毒性脑水肿，亦可用于渗透性脑水肿。渗透性利尿药只有在血脑障完整的前提下，才能起脱水作用而不使血管源性脑水肿组织脱水，故只能作为辅助药物。德国Staub［23］等研究认为，神经胶质细胞水肿是大脑损伤的主要特征，体外培养的C6神经胶质瘤细胞在pH7.4的控制条件下，托拉塞米不影响细胞体积和存活率。通过在培养基中加入等渗乳酸将pH滴定到6.2，在整个观察过程中1mM托拉塞米可显著减轻C6神经胶质细胞瘤细胞的肿胀（P

3　托拉塞米的优越性

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，用于治疗原发性高血压和各种水肿性疾病。目前已在德国、意大利、比利时、美国、英国、加拿大、香港、南非等40多个国家和地区上市销售。作为新一代高效髓袢利尿剂，托拉塞米与速尿（呋塞米）相比，具有以下优点：

3.1　利尿作用更强　离体灌流实验证明，本品主要作用于髓袢升支粗段，干扰管腔膜Na+-K+-2Cl-载体的转运功能。10-20mg本品相当于40mg速尿在尿中所排出的钠量，故本品较速尿的作用更强。

3.2　起效迅速，作用持久　静脉用药10分钟即可起效，达峰时间为1-2小时。体内半衰期为3.8小时，作用持续时间长达5-8小时。临床每日只需用药1次即可有效控制高血压，对充血性心衰、肾病和肝硬化等伴随的水肿，亦有较好疗效。本品口服生物利用度（80-90%）高于速尿（40-50%）。口服和非肠道给药疗效几乎相同。药理和临床研究表明，本品既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，所以既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗。根据适应症的不同，剂量使用范围也很宽，可以从用于降压的2.5mg至用于严重肾衰的200-400mg不等。

3.3　降颅内压效果显著　临床研究结果表明，托拉塞米20mg于甘露醇交替使用的降颅内压的效果明显优于呋塞米20mg与甘露醇的交替使用，雍娟［24］研究表明，应用甘露醇联合托拉塞米治疗卒中后脑水肿，其利尿效果较甘露醇联合呋塞米更好，并明显提高了治疗的显效率和总有效率，降低了病死率和致残率，使用过程中不良反应少，能有效提高了患者的生存、生活质量。

3.4　耐受性好、无蓄积作用　托拉塞米通过肝肾双通道代谢，80%经肝脏代谢，20%以原形经肾脏排泄，有效减轻了肾脏负担和药物蓄积。其独特的醛固酮拮抗作用，使K+等电解质排泄量明显减少，临床上对Mg2+、尿酸、糖和脂类无明显影响。长期应用不易产生利尿抵抗，患者耐受性好。临床研究表明［25］，低剂量口服本品时无副作用，大剂量口服时未出现严重的不良反应报道。由于本品仅有20-25%治疗量经肾清除，故对肾衰患者用药同样安全，无蓄积作用。

3.5　不易产生利尿抵抗　托拉塞米治疗顽固性心衰更有效，不易产生利尿抵抗，增加尿量，减少机体水钠潴留，减少血容量，降低心脏前负荷，扩血管作用能改善肺以及其他部位的动脉血液动力学指标，降低心脏后负荷，从而明显缓解症状并提高患者的运动能力，对伴发肺水肿的左心衰疗效较好，可以扩张肺血容量，降低肺毛细血管通透性，抑制肺水肿的形成及发展。

3.6　减少住院费用，提高经济效益　Young［26］等在综述中提到，托拉塞米的药物经济学评估集中在其缩短住院时间、减少住院费用方面。托拉塞米治疗11.2个月，CHF患者的住院费用降低了86%。Spannheimer［27］等的研究也显示，与呋塞米治疗者相比，托拉塞米治疗者的经济负担减半。

4　小结

综上所述，脑水肿的发病机制复杂多样，各类脑水肿很少单独存在，多数情况是混合存在，如在血管源性脑水肿的基础上出现细胞代谢紊乱或血液供应障碍，并引发细胞毒性脑水肿。大量的临床实践表明托拉塞米在治疗脑水肿的过程中可以协同甘露醇或其他的脱水剂迅速降低颅内压，消除脑水肿，清除自由基，改善脑缺氧，有利于控制病情的发生发展，同时能促进神经系统功能的恢复，提高临床治疗效果和患者的生存质量，且发生不良反应少，值得在脑水肿的临床治疗中进一步推广应用。

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