2,3―二氯吡啶的合成工艺研究

2，3-二氯吡啶是一种非常重要的化工中间体，广泛地应用于农药与医药等领域，是合成新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的重要物质。该杀虫剂具有高效、低毒的性质，而且对鳞翅目害虫有特效。由于2，3-二氯吡啶的合成工艺处于开发阶段，尚未成熟，国内大规模的生产极少，从而使2，3-二氯吡啶价格较高，进一步增加了氯虫苯甲酰胺的生产成本。所以2，3-二氯吡啶工艺的开发和优化对促进氯虫苯甲酰胺的广泛市场化具有重要意义。

文献报道的合成2，3-二氯吡啶的主要方法有：2，3，6-三氯吡啶还原法、2-氯吡啶合成法、3-氯吡啶合成法、2-氯-3-硝基吡啶合成法、烟酰胺合成法。2，3，6-三氯吡啶还原法原料不易得，催化还原对反应设备和操作条件均有较高的要求；2-氯吡啶合成法目标产物分离困难，收率不理想，不具有工业生产价值；3-氯吡啶合成法所用原料与试剂价格昂贵，收率不高，不适宜工业化；2-氯-3-硝基吡啶合成法用苯基氯化磷为氯化试剂，价格昂贵且不易制备；烟酰胺合成法原料价格低廉，反应条件温和，收率较高，后处理简单，适宜工业化开发。

本文以烟酰胺为原料，经过霍夫曼重排反应、浓盐酸/双氧水氯化反应、重氮化反应和Sandmeyer反应制得目标产物。合成路线如下所示。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

YRT-3型熔点仪（天津大学精密仪器厂）；SPD-10A型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；AV-400 MHz核磁共振仪、Vector 22型傅里叶变换红外光谱仪（德国Bruker公司）；标准磨口玻璃仪器（天津市天科玻璃仪器制造有限公司）；电动搅拌器（天津市威华实验仪器厂）。

薄层色谱（硅胶板，青岛海洋化工厂分厂）；烟酰胺（工业纯，郑州鸿祥化工有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 3-氨基吡啶（1）的合成

在一个带有机械搅拌、冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的250mL四口烧瓶中，加入50g（0.125mol）NaOH溶液（10%），冰水浴降温至10℃以下，将6.1g（0.05mol）烟酰胺伴随着搅拌缓慢加入到NaOH溶液中，得到白色悬浊液，然后向白色悬浊液中缓慢滴加37.4g（0.058 mol）NaClO溶液（11.6%），滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加过程中，反应液变为澄清淡黄绿色。滴加完毕后，缓慢升温至85-90℃，保温反应，薄层色谱检测反应进程，反应完毕后，冷却至室温，然后在冰浴条件下，将固体氢氧化钠加入到溶液中，至出现白色浑浊，用二氯甲烷萃取（10mL×10），将有机相进行旋蒸，得4.54 g淡黄色固体，m.p.60.2-61.6℃（文献值：60-61℃），收率96.7%。

1.2.2 2-氯-3-氨基吡啶（2）的合成

在100mL四口烧瓶中，加入53.7g31.8%工业盐酸，将4.0g（0.043mol）化合物1缓慢加入至反应瓶中，机械搅拌使其充分溶解，溶液变为淡黄色。冰水浴降温至20℃以下，再将5.8g30%过氧化氢缓慢滴加至上述溶液中，滴加过程中控制温度在15～20℃反应，滴加完毕后，保温反应一段时间，液相色谱监测反应进程，反应结束后，向反应液中加入无水Na2SO3粉末，中和未反应的双氧水，直至反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为止，再加固体碱调节反应液至pH3，加入甲苯萃取（10mL×2），萃取生成的副产物2，6-二氯-3-氨基吡啶，之后再加固体碱调节反应液至中性，析出棕色固体，过滤，用V（甲苯）：V（石油醚）=9∶1重结晶，得4.7g白色片状固体，m.p.74.8～76.5℃（文献值：75-78℃），收率86.1%。

1.2.3 2，3-二氯吡啶（3）的合成

将12.8g（0.1mol）化合物2和40.2g（0.35mol）工业盐酸（31.8%）置于250mL反应瓶中，机械搅拌使化合物2充分溶解于盐酸中，冰水浴降温0～5℃，然后将6.9g（0.1mol）NaNO2溶于20g水中形成溶液，缓慢滴加至上述反应瓶中，控制温度在0～5℃，滴加完毕后，保温反应1 h，留作备用液。然后，在另一个250mL反应瓶中加入50g工业盐酸和2g（0.02mol）CuCl，伴随搅拌并且冰水浴降温至10～15℃，最后将上述备用液缓慢滴加至此反应瓶中，薄层色谱跟踪反应，反应完毕后，用二氯甲烷萃取（40mLx5），得13.1g白色晶体，m.p.63.8-65.6℃（文献值：64-67℃），收率88.5%。1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：7.226（m，1H，Py-H）；7.782（m，1H，Py-H）；8.316（m，1H，Py-H）。与标准核磁谱图相符，确定为目标化合物。

2结果与讨论

2.1 化合物1合成的影响因素

2.1.1 次氯酸钠用量对反应收率的影响

霍夫曼酰胺降解反应中氧化剂次氯酸钠的用量对反应收率有显著的影响，需要精确的用量，所以市售的次氯酸钠溶液需要用碘量法标定其中的有效氯浓度之后再使用。其用量对反应收率的影响如表1所示。

由表1可知，当烟酰胺与次氯酸钠的物质的量比为1∶1.2时，反应收率最大，所以确定其为最佳次氯酸钠的用量；当次氯酸钠用量过少时，原料反应不完全，造成收率过低；当次氯酸钠用量过多时，由于其氧化性较强，多余的次氯酸钠引发了副反应，使产物颜色变成深红，后处理困难。

2.1.2 反应温度对收率的影响

霍夫曼酰胺降解反应中，不同的酰胺结构在其降解过程中的反应温度也有所差异，所以本实验考察了反应温度对收率的影响，实验结果见表2。

由表2可以看出，随着温度的升高，反应收率不断增加，温度在85-90℃范围时，收率最大，这是由于温度低时反应速率低，反应时间过长，烟酰胺反应不完全。温度过高时，副产物增多，产物颜色变深，所以确定了最佳反应温度为85-90℃。

2.1.3 氢氧化钠溶液浓度对反应收率的影响

霍夫曼降解反应中碱的浓度对收率有一定的影响，实验结果见图1。

由图1可知，碱的浓度过低或过高对收率有着明显的影响；当碱的浓度过低时，会加剧烟酰胺的水解，而且废水过多，造成后处理困难；碱的浓度过高时，产物颜色变深，反应过程中会出现突然升温的现象，存在安全隐患，所以确定此反应碱的最佳浓度为10%。

2.2 化合物2合成的影响因素

2.2.1 过氧化氢用量对反应收率的影响

3-氨基吡啶的氯化反应所用的氯化试剂为过氧化氢/浓盐酸，首先过氧化氢在酸性条件下，吡啶被氧化成了吡啶氮氧化物，增强了吡啶2号位的氯化选择性，同时过氧化氢和盐酸生成氯气溶于反应液中，进行氯化反应。所以过氧化氢用量对反应收率有直接关系，实验结果见表3。

由表3可知，化合物1与过氧化氢的物质的量比为1∶1.2时，反应收率最佳；过氧化氢用量少时，反应不完全；用量过多时副产物增多，都造成收率不高。

2.2.2 盐酸用量对反应收率的影响

盐酸用量对反应收率也有一定的影响，实验结果如表4所示。

酸性大小对此氯化反应的选择性有较大的影响，酸性越强，副产物产生的几率越小，反应收率越高。由表4可知，随着盐酸用量的增加，反应收率不断提高；当化合物1与盐酸的物质的量比为1∶11时，反应收率达到最大值，几乎不变化，所以确定了化合物1与盐酸的最佳配比。

2.2.3 反应温度对反应收率的影响

温度对氯化反应有很大的影响，既有低温氯化也有高温氯化，高温氯化很容易造成多氯代物的生成，所以本实验采用低温氯化，考查了不同温度范围对收率的影响，实验结果如表5所示。

由表5可知，当反应温度在16～20℃范围时，产物收率最高，反应时间最短，多氯代物产生的比较少。

2.3 标题化合物合成的影响因素

2.3.1 盐酸用量对反应收率的影响

重氮化反应要在低温、酸性环境下进行，酸的用量对反应收率有显著的影响，实验结果见表6所示。

由上表可知，随着盐酸用量的不断增加，产物的收率也随之不断增加；当2-氯-3-氨基吡啶与盐酸的物质的量比为1∶4.0时，收率保持不变，所以确定了盐酸的加入量。

2.3.2 催化剂CuCl的用量对反应收率的影响

不同物质进行Sandmeyer反应所用催化剂的量存在很大差异，所以CuCl用量对反应收率影响很大，实验结果如表7所示。

由表7可知，随着催化剂量的增加，反应的收率不断增加；当化合物2与催化剂的物质的量比达到1∶0.2后，再继续增加催化剂量，反应收率的增加速率逐渐减缓。从节省成本的角度考虑，我们确定催化剂氯化亚铜的量为化合物2用量的0.2倍。

3 结论

以烟酰胺为原料、碱液为反应介质、次氯酸钠氧化得到3-氨基吡啶，投料比为n（烟酰胺）：n（次氯酸钠）：n（氢氧化钠）=1∶1.2∶2.5，反应温度85～90℃，收率达96.7%；3-氨基吡啶经过过氧化氢/浓盐酸氯化，在15～20℃温度内反应，配料比为n（3-氨基吡啶）：n（过氧化氢）：n（盐酸）=1∶1.2∶11，收率达86.1%；最后2-氯-3-氨基吡啶经过低温重氮化和Sandmeyer反应，投料比为n（2-氯-3-氨基吡啶）：n（亚硝酸钠）：n（盐酸）=1∶1∶4，收率达88.5%。综上所述，以烟酰胺计算，合成2，3-二氯吡啶的总收率达73.7%。本合成工艺简单、价格低廉、反应条件温和、后处理简单、产率较高，有很好的市场应用前景。

（摘自《化学试剂》）