缺血预处理缺血后处理在临床上应用进展

1.心脏外科手术

Yellon的早期几组实验的证实,人的心脏手术可以应用预处理来产生保护作用,如在冠状动脉旁路手术之前,短暂间歇性钳闭主动脉,心肌活检提示,可达到保护ATP水平的作用。在患有风湿瓣膜疾病需做主动脉或二尖瓣瓣膜置换的病人发现,在心脏停跳中,预处理组中的心脏ATP水平要比对照组中明显增高,肌酸激酶释放水平也要比对照组中的减少,左室心肌收缩性要比对照组明显提高。对其机制研究发现,缺血预处理阶段的自由基的产生,可触发缺血预处理。研究表明,梗死前心绞痛可触发缺血预处理,如果在心绞痛发生手术前48-72小时而不是48小时以内就可以提高心肺转流后的心脏功能,因此在一定程度上新近发生心绞痛的病人可能已经预处理过了。

缺血预处理在不用心肺转流和停跳液的微创冠状动脉旁路移植术(minimallyinvasivecoronaryarterybypasssurgery)同样起到保护作用,主要是产生抗心律失常特性。

缺血预处理的保护作用主要表现在提高心肌ATP,降低心肌酶,和改善心功能,但在临床实践中的心脏外科手术还是没有得到常规应用。其中一个原因是:

心脏外科医生担忧是关于间断夹闭和松开主动脉可能造成外周血管动脉粥样硬化斑块碎片的栓塞,这种担忧同样存在于微创冠状动脉旁路移植术中进行短暂的冠状动脉夹闭再灌注。从另一角度讲,目前的心脏停跳液在手术过程中对心肌可以产生足够的保护作用,在心肺转流中,配合pH探针和温度探针对心肌的监护,可以更好的保护组织。

2.心肌梗死

梗死前心绞痛可缩小心肌梗死面积,减少充血性心力衰竭的发生,减少心源性死亡,心律失常,和提高心功能。由于急性心肌梗死的不可预测性,使得试图在梗死前缺血进行缺血预处理治疗急性心肌梗死的方案几乎不可行。然而,通过模拟预处理药物对于治疗高危病人或不稳定心绞痛病人也许是可能的,这些因子刺激生化预处理没有造成真正的缺血。

3.经皮冠状动脉介入

冠状动脉成形术中反复扩张放气可经产生预处理作用。对冠脉成形术研究表明,这种方法可减少胸痛,抑制ST抬高,降低乳酸水平,模拟预处理的方法同样能产生这些作用。但是,一般情况下经皮冠状动脉介入在放支架的位置夹闭动脉20到30秒很难引起显着的缺血,因而很少能对远端心肌产生防护。另外,远端灌注导管的发展,即使球囊已经扩张时,血流也能通过导管到达心肌远端。因此,在目前阶段,尽管缺血预处理可能对高危病人的经皮冠状动脉介入是有效的,但还是很少能被应用。

4.心脏移植

缺血预处理可以保护缺血心脏(切下来做移植用的心脏)。然而,这同样也是很少被应用的,因为目前的冷停跳技术和保存液被认为在绝大多数时候是胜任的。

5.预热现象(Warm-up)

预热现象是缺血预处理的一个特点。研究表明,在运动实验前5-10min舌下含服硝酸甘油,通过这种方法可完全或基本预防心绞痛。这可能是服用硝酸甘油后降低心脏前后负荷、舒张冠状动脉,降低需氧量同时又增加氧供应,而和预处理无关。但是,现在已经知道,NO是经典预处理或早期预处理的触发因子,NO的供体硝酸甘油可能通过预处理机制产生缺血期。此外,近来研究还表明,硝酸甘油可以模拟延迟预处理的作用。因此,单次使用硝酸甘油后24-96小时内同样可以预防缺血。

6.其它疾病对缺血预处理的影响

研究表明,对于第一次前壁心肌梗塞的病人,糖尿病可以阻止缺血预处理的发生。可能的机制:缺血预处理至少可以通过激活ATP依赖的钾离子(KATP)通道来介导,糖尿病患者心脏上的这种通道可能已经改变了,高血糖可以阻止缺血预处理,通过口服一定量的降糖药如格列本脲可以通过阻滞KATP通道来阻止缺血预处理。使用磺酰脲类降糖药可增加患有急性心肌梗死并需做血管成形术糖尿病者的早期病死率。

临床研究中发现:高胆固醇血症阻断了由血管成形术球囊扩张产生的预处理保护作用。在实验性心肌梗死模型中,缺血预处理不能够保护心梗后出现心室肌重构的心肌,但通过血管紧张素-1(AT1)受体拮抗剂缬沙坦(Valsartan)可以产生预处理的保护作用。

二.模拟缺血预处理的临床应用

1.心脏手术中

(1)腺苷:在冠状动脉旁路手术病人中,多项研究结果发现将腺苷加入停跳液中可减少多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和硝酸甘油的使用量、心肌梗死发生率减少,KATP通道抑制剂格列本脲可消除由预处理和腺苷引起的心肌功能的改善作用。然而,并不是所有腺苷的研究都认为对心肺转流术有积极意义,如有研究表明腺苷预处理没有降低与冠状动脉旁路手术相关的缺血性梗死发生。就目前所知,在绝大部分心脏手术中腺苷还没得到常规应用。

(2)挥发性麻醉剂:在长时间的缺血前,短暂地吸入一定量的挥发性麻醉剂,能够使心肌梗死面积减小的程度与缺血预处理的作用相当。其理论基础是,挥发性麻醉剂可产生少量的活性氧,后者触发了预处理的第二信号转导途径。在冠状动脉旁路手术的病人中研究发现,七氟醚可减少随后的严重心脏事件;通过对右心房组织活检发现七氟醚可以降低血小板-内皮细胞粘附分子转录水平、增加过氧化氢酶水平,减少术后肌钙蛋白I浓度,维持心输出量水平,缩短了在ICU的停留时间,表明七氟醚可使接受冠状动脉旁路手术的病人的心肌得到保护,这种作用在手术过程中尤为明显。

(3)阿片类药物:动物实验表明,阿片受体介导缺血预处理的保护作用,阿片类药物吗啡、芬太尼、瑞芬太尼等可以模拟缺血预处理作用对缺血后心脏产生保护作用。临床上在介导血管成形术的预处理中阿片受体也起了重要的作用,给予阿片受体阻断剂纳络酮可以阻断血管成形术反复气囊充气/放气带来的有力效应。

(4)尼可地尔(Nicorandil):具有是硝酸盐性质的尼可地尔是KATP通道开放剂,在一些国家已经同意尼可地尔用于治疗心绞痛。在接受冠状动脉手术的病人应用尼可地尔使得主动脉开放后血清CK和肌钙蛋白T水平降低,表明尼可地尔对心脏手术后的病人产生心肌保护作用的机制是阻断了各种有害的细胞因子,如NF-Kappa-β受体、粘附分子表达、肿瘤坏死因子α-和炎症细胞因子的表达。

2.模拟血管成形术的预处理

血管成形术中利用简单反复球囊扩张/放气产生缺血预处理作用,可使胸部疼痛减轻,ST段抬高降低,继发产生的乳酸盐减少。研究表明模拟预处理物质主要是通过缺血预处理继发生化信号传导发挥作用,也同样对人体产生药理性的预处理作用。因此,在冠脉球囊扩张前给予腺苷,可以减轻术中ECG显示的缺血症状,减少胸部的疼痛,减轻左室射血分数的降低和等容相指数、收缩期和舒张期功能受损减轻,第一次球囊扩张时乳酸盐减少。KATP阻断剂格列本脲可以阻断这种预处理作用。最近,Leesar等发现硝酸甘油,在病人行血管成形术时,可以介导延迟预处理,同时发现在缺血24小时前给予硝酸甘油,可以减轻运动试验时引起的缺血。一些药物模拟缺血预处理作用,应该可以应用于在血管成形术中保护心肌。然而目前为止,还没有正式进入临床。而且,大部分介入科医生并不认为在球囊扩张/放气和放支架时需要保护远侧的心肌。

3.模拟心绞痛和不稳定心绞痛预处理

尼可地尔对心绞痛作用的研究(IONA)是一种随机双盲具有安慰剂对照组的实验,目的是验证这样一个推测:对有劳累性心绞痛和心血管风险的病人给予尼可地尔(实验剂量为20mg每天两次),可降低心血管事件。最初的统计结果表明尼可地尔可以减轻稳定型心绞痛病人的冠状血管事件,因为它是预防性用药,因此最后的作用机制是与其药物预处理作用多少有些联系。在进行运动耐受性试验前24小时,给予静脉注射硝酸甘油可以延长运动持续时间,降低ST压低,从而表明,硝化甘油可以作为模拟延迟预处理药物。4.对急性心肌梗死病人进行模拟预处理研究发现尼可地尔作为通过经皮冠状动脉治疗急性心肌梗死的辅助用药,在再灌注前给予可改善局部室壁活动不规则、改善心功能,减少无复流现象发生,减少脑促尿钠排泄肽释放。其它的研究还发现:当住院病人顺利通过经皮冠状动脉治疗急性心肌梗死时,尼可地尔可降低QT离散度和室颤的发生率;尼可地尔可有益于心交感神经和首次心前壁心肌梗塞中心室肌重构。

另一个在急性心肌梗死中模拟预处理作用的药物就是腺苷,即使它的机制可能和预处理几乎没有关系。腺苷可能是通过后处理,抗炎,减少细胞凋亡,抗血小板作用来使梗死区动脉开放。

三.缺血后处理

正如JakobVintenJohansen描述一样“后处理是在真正的再灌注开始时对再灌注进行一系列指定的有规则的机械性的中止”在狗缺血再灌注模型研究中发现,阻断冠状动脉后1小时,再灌注前,对心脏进行3个周期30秒再灌和30停灌处理,能产生缺血预处理相似的作用。这种心肌保护作用能改善内皮细胞功能,减少组织过氧化物产生,抑制心肌凋亡,降低微血管损伤。腺苷受体阻断剂则抑制这些作用。其他涉及后处理作用机制包括有,上皮细胞一氧化氮合酶,氧化亚氮,KATP通道,线立体通透性转换通道。理论上讲,后处理比预处理更具有临床引用前景,因为这种治疗方案不需要在发生缺血事件之前应用,而是应用于再灌注时。但值得注意的是,目前,用于减少心肌梗死面积的后处理还没有在所有物种得到验证,例如猪的模型就没有后处理现象。

已经有少量研究后处理是否可以在人身上发生。在经皮冠状动脉介入治疗急性心梗的病人,后处理方案由两个90秒的球囊再扩张和3到5分钟的再灌注组成。结果发现在后处理组,ST抬高比对照组要低,ST段恢复正常的速度要快,冠脉血流量同样得到改善。一个注意的问题是反复在人冠状动脉球囊扩张和放气可能致动脉粥样硬化栓子栓塞远端冠状动脉。

Staat等近来进行了一项前瞻性研究,在后处理组方案中,冠脉成形术后进行1min的球囊扩张和1min的放气,四个循环,结果表明心肌梗死面积在后处理组要比对照组小36%。后处理组的心肌充血分级(Blushgrade)比对照组好。结果表明后处理能在相等的缺血危险区,缩小心梗面积。

后处理不仅可以应用于对急性心肌梗塞再灌注的介入技术中,还可以应用到对稳定型或不稳定型心绞痛的介入治疗。但是正如缺血预处理尚没有被介入医师应用一样,在应用支架和药物洗脱支架治疗急性心肌梗死中应用缺血后处理目前是不可能的。

如上所述,腺苷和尼可地尔在急性心肌梗塞再灌注中显示了良好的前景。在一些动物模型中发现腺苷和KATP通道介入后处理的机制,理论上讲尼可地尔和腺苷对于治疗急性心梗可能就是临床使用后处理模拟药物的例子。