沙坦类药物的不良反应

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)11-0511-03

自1994年血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强其降血压疗效，延长作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了被称为沙坦类的系列化学药物。近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ受体拮抗剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为3类：联苯四氮唑类――氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦；非联苯四氮唑类――依普沙坦、替米沙坦；非杂环类――缬沙坦。由于沙坦类药物不阻断缓激肽的降解, 因而与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比, 其咳嗽和血管神经性水肿等的不良反应发生率显著降低。虽然沙坦类药物的不良反应少, 患者耐受性良好, 但并非没有不良反应。随着本类药物在临床的不断应用, 不良反应的报道也随之增多。本文就临床常用的沙坦类药物的不良反应作一综述。

1 氯沙坦类

1.1 咳嗽及血管性水肿

据澳大利亚药品不良反应报告［1］，该药自上市直到1999年，已发现了37例咳嗽，表现为持续性干咳，24例血管性水肿，表现为颈部、颜面或舌部肿大。发生时间大部分出现于用药的第1个月，多数患者停药后症状解除，但也有再次用药后再次出现的病例。Van Rijnsoever ［2］报道了13 例由于服用氯沙坦引起的血管神经性水肿,常发生在服用氯沙坦24 h 至16 个月内。

1.2 贫血反应

一项对184 例透析患者进行的调查表明,24 例服用氯沙坦的血液透析患者中，有18 例血红蛋白浓度下降,那些严重肾功能不全、行血液透析或肾移植的患者服用氯沙坦有可能导致贫血,建议治疗期间,密切监测血红蛋白或红细胞压积［3］ 。Horn ［4］报道了1 例接受肾移植的36 岁白人男子,每天服用50 mg 氯沙坦降压,6 wk后,红细胞数量由原先的3.84 ×1012 /L降至2.2 ×1012 /L ,血红蛋白由原先的11.6 g/dL降至7.6 g/dL ,红细胞压积由34 %降至20 % ，停用氯沙坦6 wk后,红细胞数量已恢复至3.76 ×1012/L ,血红蛋白是11.4 g/dL ,红细胞压积为32 %。因此，建议对服用氯沙坦的患者密切监测其红细胞的数量［4］。

1.3 味觉障碍

Heeringa ［5］报道了2 例因咳嗽而停用ACEI治疗的病例,改用氯沙坦降血压,却都引起了味觉障碍。其中1 例主诉有持续的金属味道,另1 例则完全失去味觉,停用氯沙坦后,这2例患者味觉恢复正常。沙坦类药物引发味觉障碍的机制尚不清楚［5］。

1.4 过敏性紫癜

1例62 岁中度高血压患者,由于服用依那普利引起持久性咳嗽,改用50 mg/d的氯沙坦替代治疗,却引发了过敏性紫癜,停用氯沙坦,症状消失,再复用25 mg/d氯沙坦,2 d 后,因为出现了新的皮肤损害症状,尿检提示肾小球性肾炎,不得不完全停止氯沙坦的治疗,停用后,紫癜迅速消失,治疗经过表明,使用氯沙坦的确诱发了该患者的过敏性紫癜症状［6］ 。

1.5 急性胰腺炎

Bosch ［6］报道，1例39 岁患者由于服用氯沙坦而诱发了胰腺炎。最初该患者因中度高血压服用依那普利治疗,5 个月后,由于持续咳嗽,改用50 mg/d氯沙坦替代,不再服用其他任何药物或酒精。但服用氯沙坦后,实验室检查示白细胞增多症(白细胞数量为16 ×109/L ) ,胰淀粉酶为732 IU/L (正常值为0～115 IU/L ) ,脂肪酶946 IU/L(正常值0～190 IU/L) 。血清学检查排除了支原体、病毒性肝炎或其它病毒感染,腹部超声检查结果表明正常,但由于肠道气体过多,胰腺不能显影,CT 检查示胰腺表面正常。停用氯沙坦5 d 后,血清淀粉酶和脂肪酶数值均恢复正常,患者症状消失。8 d 后,停用苯氧胺,重新服用25 mg/d 的氯沙坦,但3 d 后,氯沙坦的治疗不得不彻底终止,因为临床表现和实验检查表明有胰腺功能损害(恶心、呕吐、腹痛,淀粉酶为368 IU/L ,脂肪酶水平为455 IU/L) 。停服氯沙坦3 d 后,患者胰腺血清学检查结果显示都恢复正常。重新用苯氧胺治疗,在随后的11 个月内再未复发胰腺炎,从而充分证实氯沙坦的确诱发了该患者急性胰腺炎的发生［7］ 。Birck ［8］ 也报道了由氯沙坦诱发胰腺炎的1 例病例。

1.6 肝毒性

Bosch ［8］ 对1 例因服用氯沙坦后诱发严重的急性肝损害的病例进行了报道。1例46 岁的原发性中度高血压患者由于不能耐受依那普利引起的咳嗽反应,而改用50 mg/d氯沙坦,服用依那普利期间,其肝功能各项指标均属正常,但服用氯沙坦后, 却引起了肝肿大、黄疸。实验室检查表明,其AST、ALT、胆红素等各项指标都上升,停用氯沙坦,肝功能各项指标都下降,重新用氯沙坦治疗后,肝功能指标再次伴随增加,最后不得不停止氯沙坦治疗,肝功能随之恢复正常 。但Goldberg ［1］ 报道3 000例服用氯沙坦的患者中,肝功能异常的发生率与安慰剂组相当。3 年的市场调查显示,200万例服用氯沙坦的患者仅有80 例发生肝功能异常。

1.7 氯沙坦致严重心动过缓

和立等［10］ 报道，1例 45 岁的男性患者，既往患高血压3年, 一直服用吲哒帕胺, 疗效不佳。经医生建议服用氯沙坦50 mg, 一天1 次, 服3 次后出现乏力、头晕、眩晕, 偶有黑朦、出汗。查体示:BP为16/1 0.7 kPa,HR为30 次/min。心电图提示窦性心动过缓(心室率29 次/min) , 间歇出现逸搏。以往无心脏病史, 亦无心动过缓史。停用氯沙坦, 平卧休息，吸氧，阿托品1 mg 加入5% 葡萄糖液250 mL中持续静脉滴注, 同时口服山莨菪碱10 mg, 一天3 次。次日BP为17.3/10.7kPa,HR为70 次/min, 心律齐, 心电图正常。

2 伊贝沙坦

2.1 皮疹

白顺滟等［11］报道，1例 74 岁男性患者，因高血压入院, 既往有麻黄素过敏史。入院时颈部、躯干瘙痒, 但无明显皮疹。入院后加用伊贝沙坦150 mg, 一天1次 , 次日即出现颈、胸、腹部黄豆至蚕豆大小红斑、丘疹及抓痕, 考虑为过敏性皮炎, 给予阿司咪唑、酮替芬、皿治林后无好转,皮疹部位扩大, 2 d 后停用伊贝沙坦, 皮疹逐渐消退。于停药后第3 天, 再次加用伊贝沙坦, 次日皮疹复发, 停用后皮疹消退且未再复发。

3 缬沙坦

3.1 首剂低血压

黄国勇等［12］报道，1例 62 岁男性患者，反复心前区疼痛6d而入院。因服卡托普利25 mg,一天 2 次, 出现干咳, 改服缬沙坦80 mg, 一天1 次 , 于当日下午血压降至8.645/5.32kPa，出现恶心、呕吐1次, 30 h 无尿。查血肌酐发现升至207.58 μmol／L。停用缬沙坦, 给予多巴胺升压后次日血压升至11.97/7.315kPa, 排尿300 mL。复查血肌酐渐下降, 于第7天降至正常。

3.2 血管性水肿

李搏等［13］报道，1例 65岁男性患者，有原发性高血压史，因头痛、头晕加重就诊。给予缬沙坦口服80 mg, 一天1 次 , 尼莫地平30 mg, 一天3 次。用药第2 天, BP为19.95/11.97kPa, 患者头痛、头晕症状缓解。但患者同时出现口唇、舌体、眼睑、面部及外生殖器水肿, 无瘙痒。临床诊断: 血管性水肿，故停用缬沙坦。给予地塞米松20 mg, 静脉注射; 10%葡萄糖酸钙10 mL, 静脉注射; 非那根25 mg, 静脉注射;阿司咪唑10 mg 口服, 一天1次。降压药物更换为氨氯地平5 mg口服, 一天1 次。抗变态反应治疗1 wk后, 血管性水肿症状消失。停用氨氯地平, 再次应用缬沙坦口服做降压治疗，第2 天患者又出现上述血管性水肿症状。处理措施同上。治疗1 wk后, 血管性水肿症状消失。

3.3 肌肉疼痛

李锦燕等［14］ 报道，1例女性高血压患者，BP为22.67/14.63kPa。入院就诊前1 周睡眠较差, 头昏, 面部潮红, 尤其午饭后上述症状加重, 既往无高血压病史。给予尼群地平口服10 mg, 1 次／d , 氢氯噻嗪12.5 mg, 2次/d, 连服7 d, 其间患者自行监测, 见血压波动, 不稳定。后改口服依那普利10 mg,1 次/d, 血压逐渐平稳下降。7 d 后, BP为15.96/11.97kPa, 但患者咳嗽难忍, 改用口服缬沙坦80 mg, 1 次/d, 3 d 后血压稳定在15.96/11.31kPa, 但6 d 后患者出现小腿肌肉疼痛而入院就诊。停服缬沙坦, 3 d 后疼痛消失, 自行再次口服缬沙坦, 服药5 d 后上述症状重现, 入院就诊。查体示:BP为15.29/11.97kPa, 小腿肉眼观察无红肿, 无麻木感, 患者出现上述症状前后无肌肉损伤性运动, 行中频脉冲电疗7 d, 症状几乎无改善。再度停服缬沙坦, 症状逐渐消失。

4 结语

综上所述，沙坦类抗高血压药物的不良反应不容忽视。从安全方面考虑，需采用AT1受体拮抗剂治疗者仍以参照目前实施的ACEI给药方案为宜［15］。临床医师应用此类药物时须警惕其可能引起的急性胰腺炎、肝毒性等不良反应的发生，以达到合理、安全、有效应用此类药物的目的。

参考文献

1 Goldberg AI ,Dunlay MC ,Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium ：an angiotensin Ⅱ receptro antagonist,compared with hydrochlorothiazide aienolol felodipine and angiotensin2converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension［J］.Am JCardio ,1995 ,75 (12) :793.

2 Van Rijinsoeverrea ,Wilma J , Kwee zuiderwijk M. Angioneurotic edema attributed to the use of losartan［J］ . Arch Intern Med ,1998 ,158 (12) :2063.

3 Schwarzbeck A,Wittenmeier KW,Hallfritzsch U. Anaemia in dialy sis patients as a side effect of sartanes［J］ . Lancet,1998 ,352 (9124) :286.

4 Horn S,Holzer H,Horina J.Losartan and renal transplantation［J］ .Lancet ,1998 ,351 (9096) :111.

5 Heeringa M ,Eugene P. Reversible dysgeusia attributed to losartan ［J］.Annals of Internal medicine ,1998 ,129 (1) :72.

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10 和立, 刘美蓉, 田美仙. 氯沙坦致严重心动过缓1 例报告［J］. 新医学, 2003, 34 (4) : 211.

11 白顺滟, 江凤. 伊贝沙坦致皮疹1 例［J］. 四川医学, 2003, 24 (2) :155.

12 黄国勇, 陈开红, 方勇, 等. 常规剂量缬沙坦致首剂低血压一例［J］.赣南医学院学报, 2005, 25 (1) : 99.

13 李搏, 魏民, 张献杰, 等. 缬沙坦致血管性水肿1 例［J］. 医药导报,2004, 23 (10) : 782.

14 李锦燕, 熊爱珍, 章智华. 缬沙坦胶囊致肌肉疼痛1 例［J］. 世界临床药物, 2006, 27 (2) : 85.

15 杨刚，严铭玉．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗充血性心力衰竭的近况．国外医药（合成药生物药制剂分册），2000，21（6）：354．

（收稿日期：2007-09-21）