鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌的疗效及安全性Meta分析

[摘要]通过计算机检索cochrane library，PubMed，Medline，中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库，检索时间从数据库建库至2014年6月，纳入鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌的随机对照试验（randomizedcontrolled trials，RCTs）7项。评价纳入研究的质量并提取资料，由2名研究员分别独立提取数据和进行文献质量评价，并用RevMan 5.2软件进行统计分析。系统评价鸦胆子油乳联合化疗治疗晚期胃癌的临床疗效和安全性。Meta分析结果显示，与单纯化疗方案相比，鸦胆子油乳注射液联合化疗方案可以提高晚期胃癌患者的客观反应率（RR=1.43，P

[关键词]Meta分析；胃癌；鸦胆子油乳注射液；化疗

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，因起病隐匿，大多数患者确诊时已为肿瘤中晚期，失去根治性手术机会，需行以化疗、放疗为主的多种抗肿瘤综合治疗以延长生命，提高生活质量。然而，晚期胃癌患者因肿瘤本身对机体营养的耗竭及消化功能明显受损，多存在体质虚弱，免疫功能低下，往往无法耐受化、放疗所致的各种毒副反应，仅能给予姑息对症支持治疗。

中成药可能具有增加放化疗疗效，减轻毒副反应的作用，是一种可选择的探索性治疗模式，并取得了一定的效果。近年来有学者对鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌的疗效与安全性进行了研究，但相关研究涉及的对象、试验条件、样本含量等均不相同，且多为回顾性研究或小样本前瞻性随机对照临床试验，研究质量可能存在较大差异，结果可信度较低，循证医学证据不足。

为了弥补上述临床试验结果存在的缺憾，本团队收集所有关于鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌的临床随机对照试验（RCTs）共7项，采用Cochrane系统评价方法，通过对纳入研究进行合并分析，使样本量增大，统计学检验效能得以改进和提高，从而客观评价鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌的有效性和安全性，为晚期胃癌患者合理用药提供新的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：纳入研究均为RCT，无论是否采用盲法；②干预措施：试验组干预措施为鸦胆子油乳注射液+化疗，对照组干预措施为单纯化疗；③研究对象：a.均经详细查体及CT，胃镜，病理等辅助检查明确诊断为晚期胃癌，性别、种族、国籍等均不限；b.Karnofsky≥60分；c.治疗前无明显化疗禁忌症，无心肝肾功能异常者；④结局指标：包含化疗有效率（CR+PR），Karnofsky评分，血液学毒性，胃肠道反应。

1.2 排除标准

①伴有严重内科疾患及感染；⑦同时伴随其他恶性肿瘤。

1.3 检索策略

计算机检索Cochrane library，PubMed，Medline，中国知网数据库，中国生物医学文献数据库，中文科技期刊全文数据库，检索时间从各数据库建库至2014年6月。检索词包括：gastric cancer，gastric car-cinoma，gastric carcinomas，Brucea javanica oil emul-sion，chemotherapy，胃癌，鸦胆子油乳注射液，化疗等。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0.2，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。追查已纳入文献的参考文献，与本领域专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

1.4 文献筛选和资料提取

2位研究者交叉核对纳入研究的结果，有分歧时，进行讨论或请第3位研究者决定是否纳入。提取数据主要内容为①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③结局指标。

1.5 研究的方法学质量评价

采用Jadad质量记分法。

1.6 统计方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2统计软件（下载自Cochrane协作网）进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（MD），各应量均以95%可信区间（cI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用x2检验，若P>0.1和I2

2 结果

2.1 纳入文献特征

共查到相关文献18篇，经过阅读全文按纳入标准及数据完整性进行筛选，共纳入7项RCT，463例患者。所有文献均为中文研究，研究地点均在中国。7个RCTs均提供了反应率（RR），其中3个RCTs提供了生活质量（OOL），即Kamofsky的改善率。在7个RCTs中，最早的研究为2010年，大部分研究都为近年发表的结果，见表1。

本研究比较鸦胆子油注射液联合化疗治疗晚期胃癌是否优于单纯化疗，其结局变量是接受鸦胆子油注射液联合化疗的患者和接受单纯化疗的患者的治疗有效率和卡氏评分改善率的比值。即危险度比RR（risk rato）。研究结果的异质性分析，指各研究的一致性或趋向性分析，用检验统计量Q表示，它符合u=k-1的x2分布。

2.2 疗效分析

2.2.1 治疗反应率的分析（CR+PR） 7篇RCTs（463例）均报告了反应率，见图1。各研究间无异质性（P=0.67，I符合u=k-1的x2分布。=0），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，鸦胆子油乳注射液联合化疗与单纯化疗对比有效率更高，差异具有统计学意义（RR=1.43，95%CI：1.21～1.69，P

2.2.2 生活质量改善评价（Kamofsky评分） Kamofsky评分的固定效应模型的危险比见图2，共有3个研究报道了治疗后Karnofsky评分改善情况，包括186例患者，其中鸦胆子油乳注射液联合化疗组96例，单纯化疗组90例，异质性分析显示，P=0.70，I2=0，采用固定效应模型分析。结果显示，鸦胆子油乳注射液联合化疗与单纯化疗对比未能明显改善晚期胃癌患者的生活质量，差异无统计学意义（RR=1.36，95%CI：0.97～1.91，P=0.07）。

2.3 毒副作用分析

纳入的7篇RCTs中，涉及治疗相关毒副作用的基本信息见表2。其中高健报道的研究结果无相关原始数据。其余6篇RCTs研究中只有部分文献按WHO毒性分级记录化疗相关毒副作用。由于原始数据不完整，仅将患者毒副作用按“有”和“无”进行分类，并对血液系统毒性（中性粒细胞减少和血小板减少），消化道毒性（恶心、呕吐）进行Meta分析。

2.3.1 中性粒细胞减少发生率 中性粒细胞减少的固定效应模型的治疗危险比见图3。提供中性粒细胞减少比率的共6个RCTs共计407例患者，其中鸦胆子油乳注射液联合化疗组有207例，单纯化疗组200例。异质性分析显示，P：0.75，I2=0，行固定效应模型分析。结果显示，鸦胆子油乳注射液联合化疗与单纯化疗对比，增加了中性粒细胞减少的机会，差异具有统计学意义（RR=0.56，95%CI：0.45～0.69，P

2.3.2 血小板减少发生率 血小板减少的固定效应模型的治疗危险比见图4。提供血小板减少比率的共2个RCTs，共计156例患者，其中鸦胆子油乳注射液联合化疗组有79例，单纯化疗组77例。异质性分析显示，P：0.40，，2：0，采用固定效应模型来分析。结果证实：与单纯化疗对比，鸦胆子油乳注射液联合化疗增加了血小板减少的机会，差异具有统计学意义（RR=0.64，95%CI：0.44～0.93，P=0.02）。

2.3.3 恶心、呕吐发生率 恶心、呕吐的固定效应模型的治疗优势比见图5。提供恶心、呕吐比率的共3个RCTs共计205例患者，其中鸦胆子油乳注射液联合化疗组有104例，单纯化疗组101例。异质性分析显示，P：0.43，I2=0，采用固定效应模型来分析。结果显示，鸦胆子油乳注射液联合化疗与单纯化疗对比，减少了恶心、呕吐发生率，差异具有统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.51～0.86，P=0.002）。

2.3.4 漏斗图分析 治疗有效率和卡氏评分改善率的固定效应模型（鸦胆子油乳注射液联合化疗组vs单纯化疗组）漏斗图见图6，7，结果显示，漏斗图不对称，提示可能存在发表性偏倚。

3 讨论

化疗为晚期胃癌患者的主要治疗手段。Meta分析显示接受联合化疗者生存期（9～11个月）比最佳支持治疗生存期（3～4个月）延长，且生活质量提高。但晚期胃癌患者的生存受益仍然有限，故寻找有效的联合治疗手段以期增加化疗疗效及减轻毒副反应对延长患者生存时间，提高生活质量是十分必要的。

体外研究证明，鸦胆子油乳可以使肿瘤细胞形态发生改变，促进凋亡小体形成，并通过阻滞细胞周期诱导细胞凋亡。鸦胆子油乳在质量浓度为0.025g・L-1时通过抑制细胞内靶点-拓扑异构酶Ⅱ，增加化疗药物对耐药细胞株K562/AO2，KB/长春新碱，MCF/ADM等的细胞毒性，逆转其耐药性，逆转倍数分别为13.7，8.2，3.6倍。此外，药理实验表明鸦胆子油乳和肿瘤细胞亲和力较大，可直接杀伤肿瘤细胞，并能保护正常骨髓，增加白细胞数量。据此可见，鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期胃癌可能具有一定的优越性。

本研究结果显示：与单纯化疗方案相比，鸦胆子油乳注射液联合化疗方案能使胃癌近期有效率提高43%（RR=1.43，P

与单纯化疗方案相比，鸦胆子油乳注射液联合化疗方案并未明显改善患者的生活质量。虽然王权、陈剑、魏孔萍在鸦胆子油乳联合放化疗治疗肺癌、食管癌、恶性胸腔积液的Meta分析中都显示了鸦胆子油乳注射液联合化疗方案可以改善患者的生活质量，本研究并未得出相同的结果。这也许与只纳入3个RCTs，样本量少有关。

本系统评价纳入研究有以下局限性，对研究结果的论证强度有一定的影响：①由于目前与鸦胆子油乳注射液治疗晚期胃癌相关的随机对照研究还较少，使纳入文章的数量较少，可能会降低检验效能；②由于纳入的研究只有3篇描述了具体的随机分配方案，且7篇研究均未进行合理的分配隐藏和盲法实施，只有1篇进行长期随访并报道了结局指标（中位生存期、总生存期等），从而可能导致选择性偏倚、测量偏倚和实施偏倚的发生；③各研究化疗方案并不完全一致，同时相同方案的用药剂量和用药间隔周期时间并不完全相同，可能会影响有关指标的测量值。虽然存在如上缺憾，本系统评价纳入研究质量尚可，结果仍有一定的论证强度。

综上所述，本研究结果显示，鸦胆子油乳注射液对化疗的晚期胃癌患者有一定的辅助治疗作用，值得临床推广。开展大样本的前瞻性、多中心、随机对照临床试验进一步验证上述结果是十分必要的。