新药临床试验原理

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选择性

临床试验一般是以到某医院就诊的住院患者为对象，有时甚至仅限于作过特殊检查者。这些对象往往有高度的选择性。也就是说，他们和没来该院就诊、未曾住院、未作过特殊检查的患者比较起来，在病情、社会、生理、心理、生活条件等方面，可能会有很大的不同。有些重症急性病例在没来得及住院之前已经去世，而一些轻症病例因不够住院条件而被排斥在外，发病的时间、地点与社会经济条件等，均影响着不同类型患者的就诊率、住院率、受检率。换言之，试验对象的代表性有问题。这种偏性称为选择性偏性。

Berkson于1946年指出，在病例对照研究中，如果被研究的因素为阳性（即暴露于该因素）的病例的就诊率较非暴露者为高，便会造成研究组的暴露率高于对照组的假象，进而使得对该因素的效应的估计值偏高。为了阐明这一见解的实际意义，Roberts等进行了一次包括住院情况在内的，以家庭为单位的抽样调查。这种调查使他们有可能将最近半年住过院者的某种优势比（OR）和一般居民进行比较，结果发现选择性偏性不但可以使优势比明显地夸大，而且它有时也能使优势比明显地缩小，见下表。表1住院者之优势比例高实例------------------------------------------一般居民住过院者疲劳感-----------------------有无有无------------------------------------------代谢病有13136121无1272？50827208------------------------------------------优势比1.890.37------------------------------------------

据调查，在中华医学会主办的14种临床医学和基础医学杂志发表的155篇论文中，没有选择性偏倚的17篇（11.0%）；材料虽有选择性，但组间可比性尚好的47篇（30.3%）；有明显的选择性偏倚的91篇（58.7%）。

由于不同的医院有不同的选择性，所以主张在多个医院同时进行同一种临床试验。

与历史资料对比

用以往的记录（病历）作为对照，称为历史对照。由于许多条件都可能随着时间的推移而改变，而且改变的程度很难准确估计。特别是病原体的致病力、诊断水平、营养条件、护理技术、服务态度、患者的文化卫生知识和对医嘱的依从性等，无不随着时间改变。我们可以笼统地说：平均寿命比过去延长了，癌症的治愈率比过去提高了；但不能确切地回答究竟是什么原因引起了这种变化，或指出某种措施对这种变化究竟起了多大作用，即它的贡献率是多少。

由于上述原因，不少统计学家对历史对照持否定态度，认为它是带来偏性的一种常见的原因。然而，临床试验的复杂性使得随机对照试验常常难以实现，赞成与反对者的争论持续了数十年。事实上，1975年美国国立卫生研究院资助的755项称为“临床试验"的项目中，只有373项（仅一半）是随机化试验。近一二十年争论似乎又多了起来。主张采用历史对照者的理由归纳起来主要有两方面：一是伦理问题；再是统计方法与软件的高度发展，使得我们已有可能将许多不平衡的因素作为协变量来处理或运用多元分析的方法去排除混杂因子的干扰。相反的理由是：多元分析的数学模型未必常能符合其应用对象的实际，何况是用于设计不良的非随机样本，往往变成数学游戏；即使模型可用，重要的变量未必都已包含在现有的原始数据里。见下表2。表2历史对照（A）与同期对照（B）的不同结果----------------------------------------------------------------AB协变量---------------------------------------------------回归系数标准误差Z值回归系数标准误差Z值----------------------------------------------------------------处方D-0.210.290.72-0.580.272.15淋巴结0.580.311.870.880.283.14瘤重-0.100.450.220.160.430.37年龄0.440.391.130.270.370.73----------------------------------------------------------------

试验分2次在不同的时期进行，主要目的是比较处方D与处方C的疗效，同时也比较了历史对照与同期对照的结果。患者是3组Wilms肿瘤患者：接受处方D的177例与前一时期用处方C的142例比较（历史对照），再与同一时期用处方C的179例进行比较（同期对照）。反应变量是无转移生存率。其他变量还有淋巴结是否阳性，瘤重是否＞250g，年龄是否＞2等。从表2可以看出：历史对照提示处方D无显著效应；而同期对照则显示效应有显著性。所用的数学模型为相对危险回归模型：dj（t;X）=doj（t）exp（bixi）

其中X为解释变量的矢量，Xi为其分量。

显然历史对照对于判断新药疗效来说，不应是首选的方法。但它在医学研究中的作用还不能全盘否定，对它的研究、利用和发展仍旧是生物统计学的重要课题。

摘自《中国新药杂志》〔2000，9（1）：19～20〕