吉西他滨\异环磷酰胺联合吉非替尼二线治疗晚期鼻咽癌的临床观察

摘要：目的 评价吉西他滨(GEM)、异环磷酰胺(IFO)联合吉非替尼二线治疗晚期鼻咽癌的近期效果及毒性反应。方法 采用GEM+IFO+吉非替尼联合治疗一线化疗后进展的晚期鼻咽癌24例，GEM1000mg/m2d1, d8, IFO1.2g/m2d1～5,每21天重复，吉非替尼片250mg qd，直至进展，所有患者均接受至少2个周期以上化疗。结果 17例患者均可评价疗效，CR1例，PR10例。毒副反应主要有骨髓抑制,Ⅲ-Ⅳ度白细胞和血小板下降发生分别为41.1%和17.6%,其余毒副反应均轻微,可以耐受。结论 GEM+IFO+吉非替尼联合作为二线方案治疗晚期鼻咽癌可获得较好的近期疗效，毒副反应可耐受，是一线化疗后进展的晚期鼻咽癌的有效安全的治疗方案，可在临床实践中进一步推广应用。

关键词：吉西他滨、异环磷酰胺、吉非替尼；二线治疗；耐药；晚期鼻咽癌

鼻咽癌( nasopharyngeal cancinoma, NPC)是头颈部常见肿瘤，以我国华南地区和香港地区为高发区。早期（Ⅰ、Ⅱ期）鼻咽癌以放疗为主，5年生存率可达80%～90%，而晚期(Ⅲ、Ⅳ期) 鼻咽癌的5年年生存率为10%～40% [1]，局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因。临床常用含铂类的联合方案作为姑息治疗，总缓解率在32.3％～72％，由于紫杉类单药或联合铂类作为有效率较高的化疗方案在晚期鼻咽癌已应用多年，临床上出现了较多的与紫杉类和铂类治疗相关的耐药病例。我科采用吉GEM、IFO联合口服吉非替尼二线治疗17例对紫杉类和铂类耐药的晚期NPC患者, 效果满意。

1 临床资料

1.1 一般资料2008年10月20日～2012年2月5日17例初次治疗后出现局部复发及远处转移，经一线化疗后进展的晚期NPC患者, 均有可评价病灶。女6例，男11例,，年龄34～70岁,中位年龄50岁。病理类型：非角化性癌96%，角化性鳞状细胞癌4%。 ( PS,ECOG)0～2级，血常规及肝肾功能基本正常,。所有患者均经含有紫杉类或铂类方案化疗其中: DDP+5-FU方案化疗者3例; PTX+DDP方案化疗者5例; DOC+CBP方案化疗者2例,PTX+DDP+5-FU方案化疗者7例。

1.2 治疗方法GEM1000mg/m2 ,ivgtt,d1、d8;IFO1.2g/m2 ,ivgtt,d1～d5;( 用IFO时给予美斯纳解救),每21d为1周期，吉非替尼片250mg qd，直至病情进展。

1.3 疗效及毒性评价按RECIST实体瘤疗效评价标准，分为CR、 PR、SD和PD，CR+PR为有效。毒副反应按WHO标准，分为0、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

4 结果

4.1 疗效本组17例经含紫杉类、铂类化疗失败后的晚期复发转移性NPC患者接受GEM、IFO联合口服吉非替尼二线治疗, RR为64.7%(11/17),其中CR率5.8%(1/17),中位TTP9.6(4～14)个月; SD占17.6%(3/17),中位稳定时间6.5个月。4.2 不良反应主要为骨髓抑制白细胞减少发生率82.3%(14/17),其中Ⅲ～IV度占41.1%(7/17),给予G-CSF后恢复;血小板下降发生率52.9%(9/17),以Ⅰ～Ⅱ度为主,3例病人为Ⅲ～IV度,经给予白介素-11处理后恢复消化道反应多为Ⅰ～Ⅱ度,皮疹以Ⅰ～Ⅱ度为主,未作特殊处理。全组均能耐受化疗,未出现因毒性反应中止治疗的患者。

3 讨论

对于初次治疗后局部复发及远处转移的NPC患者, 姑息化疗是其主要的治疗方法,PF方案是常用方案,有效率为32%～72%。虽然近年来在DDP 基础加入PTX、DOC、GEM、NVB及西妥昔单抗等治疗晚期NPC患者取得较好的近期疗效 ,在一线化疗中，TIP、TIC、TPF的有效率可高达58%～80%，但所有患者不可避免病情终会进展。对铂类和紫杉类化疗失败后的患者，临床实践中较常选用的二线药物主要有：GEM、IFO、PEM及靶向治疗等。

GEM在细胞内通过核苷酸激酶作用, 转化为有活性的dFdCDP和dFdCTP,其可抑制DNA 多聚酶导致DNA合成障碍,从而抑制肿瘤细胞增殖。Foo K等[2]报道单药GEM (1250mg/m2, d1、d8)一线治疗晚期NPC患者，有效率为48%,中位TTP为5.1个月。Ma等[3]报道32例晚期NPC患者,单药GEM一线化疗有效率为34%, 联合DDP一线化疗有效率为64%,中位TTP分别为4个月和6个月。Ngan等[4]采用GEM联合DDP一线治疗41例晚期NPC患者,RR 78%,中位TTP10.6个月,中位OS15个月。艾小红等[5]报道GEM+DDP一线治疗晚期鼻咽癌32例患者，CR7例,PR21例,RR为87.5%(28/32)。王羽等[6]报道吉GP一线治疗复发或转移头颈部癌28例,PR11例,SD6例,RR和DCR分别为39.29%和60.71%，PFS4～17个月,平均5.1个月。以上资料表明, GEM单药或联合用药治疗晚期NPC具有较高的有效率并临床获益。IFO进入体内经磷酰胺酶活化为磷酰胺氮芥而起作用，其与DNA发生交叉联结抑制DNA的合成,同时干扰RNA的功能。黄慧强等[7]采用IFO+ADM联合治疗34例初次放化疗后出现局部复发和远处转移的鼻咽癌，RR为67.6%,其中CR14.7%，中位TTP为9个月。黄海欣[8]等对一线铂类和紫杉类化疗后进展的晚期NPC患者采用GEM+IFO(GI)方案化疗, RR为52.8%(19/36) ,其中CR 率5.6%(2/36) ,中位TTP7(4～12)个月; SD占16.7%(6/36) , 中位稳定时间5个月。头颈部鳞癌中EGFR表达可高达80～100%，吉非替尼是一种选择性EGFR-TKI，通过抑制 EGFR酪氨酸激酶活性而抑制肿瘤细胞的生长、转移和肿瘤血管生成，并可导致肿瘤细胞的凋亡。彭培建等[9]报道:吉非替尼能够抑制HNE-1和HNE-2、HONE-1、SUNE-1、CNE-1、CNE-2等6株鼻咽癌细胞株增殖，呈剂量依赖性。王艳萍[10]等报道吉非替尼对紫杉醇诱导的鼻咽癌细胞（HNE1细胞）凋亡作用具有协同性。Wang等[11,12]研究报道吉非替尼可使CNE2细胞增殖并停滞在G1期,促进其凋亡,对CNE2鼻咽癌荷瘤裸鼠移植瘤的增殖具有显著的抑制作用。一项Ⅱ期临床试验显示[13],吉非替尼联合DOC+DDP一线治疗HNSCC有效率达62.5%,DCR75%,中位OS5.1个月。

因此, 在本组资料中我科采用GEM、IFO联合吉非替尼治疗17例经含紫杉类、铂类方案化疗后进展的晚期NPC,RR为64.7%(11/17),其中CR率5.8%(1/17),中位TTP9.6(4～14)个月; SD占17.6%(3/17),中位稳定时间6.5个月。不良反应方面, 血液学毒性是GEM、IFO的剂量限制性毒性。本组资料中, 白细胞减少发生率82.3%(14/17),其中Ⅲ～IV度占41.1% (7/17),可能原因是该组患者经过多程反复化疗, 骨髓贮备功能较差, 但经升白治疗均能恢复正常; 血小板下降发生率52.9%(9/17),以Ⅰ～Ⅱ度为主,3例病人为Ⅲ～IV度,经给予白介素-11处理后恢复。总体上患者对该方案耐受性良好。

综上所述, 采用GEM、IFO (GI)联合吉非替尼治疗一线紫杉类和铂类化疗后进展的晚期NPC患者,疗效确切, 耐受性好, 可考虑作为紫杉类和铂类治疗失败后的挽救方法, 可尝试在临床工作中可进一步推广应用。

参考文献

[1] 苏进,鲁明骞,许新华山东医药2010，50（16）：104－105.

[2] 林清.吉西他滨联合多西紫杉醇化疗方案在局部晚期肺癌的疗效分析[J]. 临床医学工程. 2010(09): 150- 156.

[3] 李忠,杨志胤,欧贵雪.吉西他滨联合顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察[J]. 中国社区医师(医学专业). 2011,(14) 2516- 2523.

[4] Ngan RK, Yiu HH , lau WH, et al. Combination gemcitabine and cisplat in chemotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma: report of a phase II study [J] . Ann Oncol ,2009, 13(8) : 1252-1258.

[5]艾小红，向其德海南医学2008，05（19）：44－45

[6]王羽； 陈国健； 邓利 当代医学2012,18(36):149-150

[7]Thatcher N,,Chang A,Parikh P, et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-con-trolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). The Lancet . 2005 ,21(4):409-411.

[8]黄海欣,李桂生，黄东宁，等中华肿瘤防治杂志 2006 ， 13（19 ）：1509－1510.

[9]Zeng Yidong; Yanxian Li; Zhou Huijun; Li Rongrong; to Fang; Yang Xiaoling; Tsang Tak Yu; Shen Hua; Yong; Lau Chun Yang Nedaplatin combined with ifosfamide single agent docetaxel second-line treatment of advanced squamous cell carcinoma of the clinical comparison [J]. Journal of Clinical Oncology .2011,03 (06) :142-144.

[10]王艳萍， 孟大为， 暴继敏山东医药2010，06（23）：50－51

[11] Shirai T,Hirose T,Noda M,et al.PhaseⅡstudy of the combi-nation of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-celllung cancer. Lung Cancer . 2006 ,23(5):540－544.

[12]Ardizzoni A,Boni L,Tiseo M, et al.Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2007 ,04(09):1365-1369

[13]Belon J,Irigoyen A,Rodriguez I,et al.Preliminary results of a phaseⅡstudy to evaluate gefitinib combined with docetaxel and cisplatin in patients with recurrent and/or metastatic carcinoma of the headandneck[J].J ClinOncol,2005,23(28):515－520.