阿奇霉素贝克曼重排反应工艺改进

[摘 要] 本文着重讨论了关于红霉素A6，9-亚胺醚的合成方法，并对其工艺进行了改进，从而降低了成本并减少了污染排放。

[关键词] 阿奇霉素；红霉素6，9一亚胺醚；合成；贝克曼重排

[Abstract] This paper focuses on erythromycin A6, 9 - iminoether method, and its technology has been improved, reducing costs and reduce pollution emissions.

[Key words] Azithromycin; Erythromyxin A 6,9-iminoether;Synthesis; Beckmann rearrangement

阿奇霉素[1]（Azithromycin）是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素.它的开发解决了红霉素因酸缩酮化形成8，9-脱水红霉素-6，9-半缩酮而失效的问题，提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期，减少了用药量和副作用，已被列入未来十年的畅销药物之一[2~6]。因此，开展阿奇霉素合成工艺改进研究[7]是我国阿奇霉素生产企业的当务之急。

1 红霉素A（E）肟的贝克曼重排反应

红霉素A（E）肟分子的大环上共有4个羟基，其中肟羟基的亲核性最强，因此他最容易与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成对甲基苯磺酸酯（A）及氯化氢；化合物（A）经贝克曼重排得到碳-亚胺离子（B），化合物（B）是很不稳定的中间体，其活性中心C-9位碳正离子可能被体系中的水或分子内C-6，C-11位羟基进攻，分别生成红霉素内酰胺、红霉素A6，9-亚胺醚、红霉素A9，11-亚胺醚三种异构体。红霉素A6，9-亚胺醚是合成阿奇霉素的关键中间体。

图1 红霉素A（E）肟贝克曼重排反应过程

2 研究目的和内容

2.1研究目的

本文的研究目的是降低成本，减少污染排放。

2.2研究内容

本文研究内容主要侧重于工艺改进，即通过对重排工艺中二氯甲烷用量的减少，降低成本，减少污染排放。

2.3实验部分

2.3.1主要原料和试剂

本实验所用水均为纯化水。

2.3.2试验用仪器及设备

2.3.3实验方法

按投硫氰酸红霉素为100g计。

传统方法：室温下，2000ml四口瓶中加208ml水、624.3ml二氯甲烷及红霉素A（E）肟盐，在18~20℃，用20%NaOH调节水层至pH=12，搅拌1小时，分层，将二氯甲烷层转入到3000ml四口瓶中，加入813ml水，冷却至0~5℃，加入11.6g碳酸氢钠，加入100g对甲苯磺酰氯。TLC跟踪反应，2小时后反应基本完全，用醋酸调节pH=5-6，分层，水层转入到2000ml四口瓶中，18~20℃，滴加20%NaOH溶液至pH=12，室温搅拌2小时，过滤。产品于60℃烘干。

改进方法：称取肟盐为Mg，2L四口瓶中加入Mml二氯甲烷、Mml水及肟盐，在18~20℃，用20%NaOH调节水层至pH=12，搅拌1小时，减压将二氯甲烷蒸出。过滤，得Ng。

2000ml四口瓶中加入813ml水，冷却至0~5℃，加入11.6g碳酸氢钠，滴加100g对甲苯磺酰氯和100ml二氯甲烷的溶液，滴加15分钟左右。TLC跟踪反应，2小时后反应基本完全，用醋酸调节pH=5-6，分层，水层转入到2000mL四口瓶中，18~20℃，滴加20%NaOH溶液至pH=12，室温搅拌2小时，过滤。产品于60℃烘干。

2.3.4实验数据

2.3.5数据分析及结论

平均折纯得料量改进方法为66.2g，传统方法为66.1g，基本持平，其中有两组数据传统方法较改进方法高，有两组数据显示改进方法较传统方法略高。

因此可以由此得出改进方法是可行的。此方法降低了二氯甲烷的用量，有效降低了成本，并在一定程度上减少了污染排放。

3 展望

目前，在国内阿奇霉素生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下，要促进阿奇霉素产品的市场充分发展，应该努力提高产品的技术含量和生产水平。

研究具有自主知识产权，低成本的阿奇霉素合成新工艺，能解决贵族药品平民化的问题，必将推动我国医药工业的发展，进一步优化阿奇霉素的生产工艺条件，实现操作简单、成本低廉和环境更友好性是今后研究的目标。

参考文献：

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