大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓系白血病32例疗效分析

【中图分类号】R733　【文献标识码】A　【文章编号】1672－3783（2013）01－0007－01

【摘要】目的：探讨大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓系白血病的疗效。方法：回顾我院AML32例患儿，其中男18例，女14例，年龄2～11岁，使用HD-AraC为主联合化疗并随访治疗效果。结果：32例均随访成功，1个疗程的诱导缓解率为81.25%，7例于1年内复发。结论：在儿童急性髓系白血病治疗中使用大剂量阿糖胞苷是可行的。

【关键词】阿糖胞苷急性髓系白血病

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，我国　15　岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15　000例，90％为急性白血病，其中急性髓系白血病（AML）占儿童白血病的　30%［1］。大剂量阿糖胞苷（HDAC）在急性髓系白血病（AML）的治疗尤其是缓解后治疗中愈来愈显示出重要的地位。现报道我院2008年～2012年以来接受大剂量阿糖胞苷为主联合化疗治疗急性骨髓性白血病患儿的治疗效果，报道如下：

1.　资料与方法

1.1　临床资料

我科室于2008年3月～2012年9月选取急性髓系白血病患儿32例，其中男18例，女14例，年龄2～11岁，平均6.5岁，所有患者均经临床表现、血象、骨髓细胞学及免疫分型确诊；按急性白血病（　AL）MICM分型诊断标准［1］，其中M1型7例，M2a型6例，M4型9例，M5型10例。据AML诊疗建议中危险度分组标准［2］，低危10例，中危15例，高危7例。

1.2　治疗方法

1.　2.　1诱导治疗M1和M2采用经典DA（3/7）方案：柔红霉素（DNR）45mg·m-2·d-1，第1～3天；阿糖胞苷（Ara-C）100～150mg·m-2·d-1，第1～7天，每12　h　1次皮下注射。M4和M5采用DAE方案，即在DA的基础上，加用足叶乙甙（VP16）100　mg·m-2·d-1，第3～5天。M3病例先接受维甲酸30mg·m-2·d-1治疗2～3周，然后开始DA方案诱导化疗。

1.　2.　2巩固治疗 获得完全缓解（CR）后，继续应用原诱导方案，连续2个疗程。

1.　2.　3早期强化治疗巩固治疗结束以后采用以HD-AraC为主的联合方案，吡喃阿霉素（THP）20～30mg·m-2·d-1，第1～2天；Ara-C　2.　0　g·m-2·次-1，每天2次匀速静脉点滴2　h，第1～3天，连续3个疗程。

1.　2.　4维持治疗DA（2/5）：DNR　45　mg·m-2·d-1，第1～2天；Ara-C　100　mg·m-2·d-1，第1～5天。HA（7/5）：高三尖杉酯碱（H）3　mg·m-2·d-1，第1～7天；Ara-C剂量与疗程同DA（2/5）。上述两种维持治疗方案交替应用。

1.2.　5定期强化治疗 在维持治疗期间，每3～4个月采用上述以HD-AraC为主的联合方案1个疗程。

1.　2.　6鞘内注射化疗M1、M2和M3病例，在巩固治疗期间进行2次常规甲氨喋呤（MTX）、Ara-C和地塞米松（DX）三联鞘内注射化疗［3］。M4和M5病例，则在诱导、巩固、早期强化和定期强化每个疗程治疗时均行1次三联鞘内注射化疗。

1.　2.　7疗程 总疗程为1～1.5年，治疗结束后继续长期随访。

1.　2.　8方案调整原则治疗中如出现蒽环类抗生素所致心脏毒性反应，则在早期和定期强化方案中以VP16（2　d，剂量同上）取代THP；维持治疗仅用方案HA。

1.　3不良反应防治

参照我科制定的强烈化疗辅助措施，联合化疗期间每天匀速补液2　000～3　000ml·m-2，输注5%碳酸氢钠（5ml·kg-1）2次以碱化尿液，并适当补充电解质，盐酸蒽丹西酮止吐等。每日2次1：5000的高锰酸钾坐浴，餐后消毒液漱口。外周血白细胞低于2.　0×109L-1时，短程轮替口服肠道抗生素和制霉菌素；部分病例输注大剂量的丙种球蛋白（HDIG，200　mg·kg-1·次-1）。外周血粒细胞＜0.5×109L-1时，酌情使用粒系集落刺激因子（G-CSF）。外周血血小板＜20×109L-1，伴明显出血倾向时，输注单采血小板1U防治严重出血。重度贫血者酌情输注浓缩红细胞。并发感染者及时应用广谱强效抗生素，同时注意其它病原体，如病毒、真菌和卡氏肺囊虫等的感染。每次应用THP前后进行心电图、超声心动图检查，密切观察心脏症状与体征。一旦发现不能除外与蒽环类抗生素相关的心脏毒性表现，则立即停用THP，酌情应用保护心脏药物，并动态观察心脏情况。

1.　4疗效评价参照1986年天津召开的全国白血病学术会议制定的白血病疗效标准［2］。

1.　5体内药物浓度测定分别于静脉滴注（简称静滴）HD-AraC的第0、15、30、60和120min，以及静滴结束后5、10、20、120min各采静脉血1次（共9次），每次1　ml；并在静滴第120min（血药浓度达峰值）时抽取脑脊液1ml。采用高效液相色谱法（HPLC）检测血浆和脑脊液中Ara-C及其代谢产物Ara-U浓度，同时将采用常规剂量阿糖胞苷（150mg·m-2·d-1分2次皮下注射）治疗的患儿在用药1　h后抽取静脉血测定的Ara-C浓度做为对照。

2.　结果

2.1　疗效观察32例患儿均无失访，在诱导治疗中无化疗相关死亡者，其中有6例给予1个疗程DAE（DA）诱导治疗未达CR，故本组1个疗程的诱导缓解率为81.25%，再给予1个疗程均达CR。32例患儿中有7例于1年内复发，其中3例分别在CR后的2～9个月复发，超过1年者均为持续完全缓解（CCR），

2.2　以HD-Ara-C为主的32例次联合化疗不良反应　（1）骨髓抑制：所有患儿均有Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，化疗后9～14　d最明显，　3周后均能恢复。（2）消化道反应：均为Ⅰ度胃肠道反应，无脱水及腹泻。（3）皮疹及药物热：皮疹3例，占9.3%，均在用药第2～3d出现，药物热2例，予退热及抗组胺药物后好转。（4）口腔炎及结膜炎：口腔黏膜破溃5例，其中Ⅰ度3例，Ⅱ度2例，加强口腔护理并给予贝复剂外用，发热者给予静脉滴注抗生素，2～3　d均明显改善。结膜炎2例，化疗后1周出现，给予氟米龙滴眼2～3　d，症状消失。（5）无一例出现肝酶异常、胆红素升高。（6）未发现肾脏、心脏或神经毒性。

3　结论

虽然目前儿童AL的疗效已经有了显著提高，但AML和高危型ALL预后仍不理想，长期序贯化疗后儿童AML的5年以上DFS率仅为40%　～50%［4］，需要不断探索和改进化疗方案，以进一步提高远期疗效。基础研究提示，采用HD-AraC治疗可明显提高血浆药物浓度，克服细胞膜对药物转运的速率限制，明显增加肿瘤细胞内药物浓度，清除CR后体内残存的肿瘤细胞，提高CR质量［5］。HD-AraC代谢后产生的高浓度Ara-U能够使肿瘤细胞停止于S期，有利于化疗药物发挥细胞毒效应。此外，HD-AraC能够有效通过血脑屏障，且中枢神经系统（CNS）内Ara-C分解代谢关键酶（胞苷脱氨酶，CDA）的活性较低，有利于延长CNS内药物半衰期，达到防治CNSL的效果。

今后仍需不断积累临床资料，以进一步阐明HD-AraC治疗的确切远期疗效。HD-AraC治疗后骨髓抑制较为严重，积极采用强烈化疗后毒副反应的综合防治措施，还是能够降低并发症的发生率和严重程度，并避免化疗相关死亡，保证医疗安全。此外，Ara-C对其它重要脏器的损害相对较低，在儿童急性髓系白血病治疗中使用大剂量阿糖胞苷是可行的。

参考文献

［1］　储金华.谢志伟　大剂量阿糖胞苷治疗儿童白血病不良反应　［J］-安徽医学2011（1）

［2］　张之南；沈悌　血液病诊断及疗效标准　1998

［3］　黄胜.姚丹　23例阿糖胞苷联合化疗的护理［J］-实用临床医药杂志2011（20）

［4］　顾龙君；帖利军；薛惠良　小儿急性髓系白血病预后因素分析　［J］-中华血液学杂志2006（01）

［5］　王宁玲.王会平.张翠　大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓系白血病14例　［J］-中国小儿血液与肿瘤杂志2010（4）