综述化疗在宫颈癌中的应用进展

【摘要】目的：总结化疗在宫颈癌治疗中的应用进展。方法：查阅和整理宫颈癌治疗中应用化疗的相关文献。结果与结论：随着化疗在宫颈癌治疗中的不断拓展，目前化疗主要应用在新辅助化疗、同步放化疗、术后补充化疗、复发或转移性肿瘤的化疗四个方面。目前顺铂联合紫杉醇、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合拓扑替康是公认的有效的联合化疗方案。宫颈癌的治疗以综合性治疗为主，治疗方案的制定需要个性化评估。

【关键词】宫颈癌；化疗；应用进展

【中图分类号】R737.3【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）08-250-03

2008年统计资料显示：宫颈癌是女性第三大最常见的恶性肿瘤，居妇科恶性肿瘤发病率首位，死亡率居第二位，近年来其发病率呈上升和年轻化趋势[1]。目前宫颈癌的治疗以手术、化疗、放疗的综合性治疗为主，其中化疗是宫颈癌的重要治疗手段，目前化疗方式包括：新辅助化疗、同步放化疗、术后补充化疗、复发或转移肿瘤的化疗等。本文就化疗在宫颈癌中的应用进展做一综述。

1化疗药物及方案

宫颈癌常用化疗药物包括：紫杉类药物（紫杉醇、多西他赛）、铂类药物（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂）、拓扑替康、伊立替康、长春新碱、长春瑞滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶等。其中顺铂被证明是对宫颈癌复发最有效的单药。宫颈癌的化疗方案经历了单药到联合用药的转变。21世纪以前，BVP方案（顺铂 +长春新碱+博莱霉素）、FP方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）、VP方案（长春新碱+顺铂）、BIP方案（博莱霉素+异环磷酰胺+顺铂）、MEP方案（顺铂+依托泊苷+丝裂霉素）是常用的化疗方案。顺铂为主的化疗方案，1999年由美国国立癌症研究所推荐，成为宫颈癌同步放化疗的标准治疗方案。随着紫杉醇类药物的问世，紫杉醇单药和联合用药也被认为是复发或转移性宫颈癌的有效化疗方案。2009年美国妇科肿瘤联盟（Gynecologic Oncology Group GOG）204号试验对比了不同化疗方案对反复或持续性的宫颈癌IVB期治疗的疗效，数据显示PC（顺铂+紫杉醇）、VC（长春瑞滨+顺铂）、GC（吉西他滨+顺铂）、TC（拓扑替康+顺铂）方案中，PC反应率最高，为29.1%，且在PFS（无瘤生存率）、OS（总生存期）、RR（有效率）上优于另外三种化疗方案[2]。TP方案（铂类药物+紫杉醇类药物）自此被认为是复发或转移性宫颈癌的有效化疗方案。继而TP方案广泛应用于宫颈癌化疗中。目前顺铂联合紫杉醇、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合拓扑替康是公认的有效的联合化疗方案。

2化疗方式

2.1新辅助化疗

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapyNACT）是由File等首次提出的，针对局部晚期宫颈癌（Locally advanced cervical cancer，LACC）（主要包括宫颈局部肿瘤直径≥4 cm的IB2～IIB期）和组织分化差（病理分级Ⅲ级或以上）、或特殊病理类型（宫颈腺鳞癌、黏液性腺癌、小细胞癌等特殊类型）在手术前或放疗前先行2～3个疗程化疗的治疗方法。新辅助化疗分为术前新辅助化疗和放疗前新辅助化疗两种。

2.1.1术前新辅助

（1）术前NACT的概念和意义：术前NACT的优点在于：①减小肿瘤体积，改善宫旁浸润，降低临床分期，提高手术完整切除率；②降低肿瘤细胞活力，减少术中播散及术后转移；③消除亚临床病灶，降低复发；④手术治疗前肿瘤血管床保存完好，化疗药物对肿瘤细胞杀伤作用最有效，且通过术前化疗疗效可观察肿瘤对化疗的反应，为患者的后续治疗提供依据[3]。

（2）术前NACT的化疗疗效：术前NACT能使肿瘤体积减少，软化宫旁组织，为根治性手术创造条件。BVP方案、VP方案、BIP方案、FP方案、MEP方案对LACC（IB2-IIB期）化疗的临床有效率报道不一，其总体有效率为65.0%-90.3%[4-7]，手术完整切除率高达90%。而TP方案因其耐受性好，总体有效率为73.1%～95.0%[8]，故广泛应用于术前新辅助化疗。He CM等[9]最新研究显示TP方案（紫杉醇+顺铂）对LACC（IB2-IIB期）有效率为90.32%，完全缓解率为30.65%，根治手术切除率为90.3%。

术前NACT能缩小瘤体，软化宫旁，提高手术切除率，但是对间质侵润深度、淋巴结转移、淋巴脉管浸润、宫旁浸润、切缘阳性的影响却报道不一。有研究显示术前NACT较单纯手术治疗者能降低宫颈深部间质浸润率、盆腔淋巴结转移率、宫旁转移率、切缘阳性率和淋巴脉管浸润[10]。然而，一些研究结论与之相反[11]。有研究显示术前NACT能有效降低手术切缘阳性率和宫颈深肌层浸润[12]，但并不能降低淋巴脉管浸润和盆腔淋巴结转移[13]，也有研究报道宫颈深部间质浸润的发生率也没有明显差异[14]，但是对术前NACT化疗反应组较无反应组，淋巴结转移率（和宫颈深间质浸润超过二分之一者均有明显差异[12]。最新研究显示新辅助化疗不能减少前哨淋巴结总体的阳性率，但能降低淋巴结转移率[15]。

（3）术前NACT的应用：术前NACT主要应用在年轻LACC初治患者，经NACT后瘤体明显缩小，宫旁软化者。理想的新辅助化疗能提高手术完整切除率，降低淋巴结转移率，从而降低宫颈癌复发。Toita T等[16]研究显示盆腔淋巴结转移、临床分期、肿瘤大小、临床反应和残余肿瘤大小中只有盆腔淋巴结转移是肿瘤复发重要的危险因素。Xiong Y等[4]也得出类似的结论，NACT反应率高者较无反应者，盆腔淋巴结转移率降低（12.8%比38.1%）。需要强调的是术前行 NACT的患者， 若两个疗程后肿瘤对化疗无反应者或反应小者，应立即转放疗以免延误最佳治疗时机[17]。

2.1.2 放疗前新辅助化疗。

（1）放疗前NACT的意义：理论上，放疗前行新辅助化疗可以为放疗增敏。铂类药物能够与肿瘤细胞DNA链间及链内形成交链，形成DDP-DNA复合物，破坏DNA的正常结构，阻碍复制功能；紫杉醇类药物属于双萜类化合物，它能促进微管聚合和稳定已聚合微管，从而使细胞有丝分裂停止在对放疗敏感的G2/M期，妨碍细胞复制。

（2）放疗前NACT的疗效：放疗前新辅助化疗的疗效并不确定。一项Meta分析回顾性比较了18项随机的临床试验（化疗方案均以顺铂为主要化疗药物），结果并不支持放疗前NACT，并且得出NACT化疗周期>14d，不仅不能提高生存率，反而会降低患者生存率的结论[18]。Tzioras S等[19]对晚期（Ⅲ～Ⅳ期）宫颈癌患者新辅助化疗联合放疗与单纯放疗的Meta分析（包括22个临床随机试验，3878例患者）指出，放疗前NACT与单纯放疗比较未显示出优越性。

（3）放疗前NACT的应用：放疗前NACT的应用是存在争议的。NACT的主要缺点在于：可能延误有效治疗时机；可能导致对放疗的交叉耐药；可能引起放疗耐药癌细胞的形成。虽然肿瘤在化疗后可缩小，但化疗后可出现肿瘤的再增殖，特别是化疗周期和药物剂量并不理想时，瘤体的大小可能恢复到原来体积，而且可能导致肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性降低，反而降低放疗疗效[20]。综上所述，到目前为止临床上仍然不主张放疗前行NACT。

2.2同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy CCRT）

2.2.1CCRT的概念和意义

CCRT是指同时接受化疗及放射线治疗，相互作用，加强治疗效果。原因在于化疗药物能使肿瘤细胞对放疗的敏感性加强，为放疗增敏，同时避免了放疗前行化疗产生的对放疗的交叉耐药。

2.2.2CCRT的疗效

1999年，宫颈癌同步放化疗的5个大型随机临床试验结果表明：放疗同期配合以顺铂（cisplatin DDP）为主的化疗能使宫颈癌生存率提高30%～50%。据此，美国国立综合癌症网络（National Comrehensive Cancer Network NCCN）强烈建议对于应用放射治疗的宫颈癌患者应同期配合以DDP为主的化疗。但是Green JA等[21]分析表明：同期放化疗能提高I～II期宫颈癌患者的生存率 ，但并未改善Ⅲ期及以上患者的预后。而另一项研究也对比了同步放化疗与单纯放疗在晚期宫颈癌的应用，结果显示中位数为21.5个月的随访中，同步放化疗较单纯放疗在复发率、无进展生存率、总生存期上并无显著差异[22]。但是英国癌症研究中心放射科比较了晚期宫颈癌根治性放疗和同步放化疗两种方法：总的5年生存率为56%；根治性放疗和同步放化疗5年生存率分别为44%和55%；根治性放疗的5年总生存率为59%（IB期），44%（IIB期）和24%（IIIB期），同步放化疗的5年总生存率为65%（IB期），61%（IIB期）和44%（IIIB期）。结果显示同步放化疗能更有利于改善生存，且并没有明显增加合并症[23]。

2.2.3同步放化疗的应用

对于初治的局部晚期宫颈恶性肿瘤，NCCN推荐采用顺铂单药、顺铂联合氟尿嘧啶或以铂类为基础的同步放化疗。目前，同步放化疗已成为局部晚期宫颈癌的标准一线治疗方案。NCCN还建议通过影像学检查、细针穿刺活检或腹膜外/腹腔镜下淋巴结切除术，了解淋巴结（包括盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结）是否转移。如淋巴结阴性，则行盆腔化疗+含顺铂的同步化疗+近距离放疗；如盆腔淋巴结阳性但腹主动脉旁淋巴结阴性，则考虑行盆腔化疗+含顺铂的同步化疗+近距离放疗+腹主动脉旁淋巴结化疗或淋巴结可能阳性；如盆腔淋巴结阳性且腹主动脉旁淋巴结阳性，建议行延伸叶放疗+含顺铂的同步化疗+近距离放疗。

2.3 术后化疗

2.3.1术后化疗的意义

妇科肿瘤联盟（Gynecologic Oncology Group GOG）认为宫颈恶性肿瘤复发的高危因素包括：宫颈深部间质浸润、淋巴脉管浸润、宫旁浸润、淋巴结转移、肿瘤直径>4cm。对于术后发现以上高危因素者，术后补充化疗可以降低肿瘤细胞的活力，消除亚临床病灶，降低复发，从而避免根治性术后补充放射治疗引起的肠梗阻等并发症，也保留了CCRT作为随访期间盆腔复发后的治疗的方案。

2.3.2术后化疗的疗效

补充治疗有化疗和放疗两种。Hosaka M等[24]对比了根治性手术后，对高风险因素人群补充化疗（紫杉醇/顺铂）或放疗，共125例手术病人纳入研究，化疗放疗49例，化疗32例，化疗组显著提高生存率（P=0.02），但3年无病生存率两组（p =0.23）没有显着差异，TP组32例复发（21.9%），RT组49例（32.7%）， RT组和TP组复发后生存时间的中位数为8.5个月，12.0个月。术后肠梗阻RT组大于TP组（P= 0.01）。 Matsumura M等[25]对46例IB2-IIB期患者实行术前术后共六个周期化疗，除了在复发的情况下，不使用放射治疗，在中位数为38.8个月的随访期间，共有3例盆腔复发，2年和3年无进展生存率分别为91.2%和86.1%。结果表明： NACT联合根治性手术加术后化疗，避免了术后放疗引起的严重并发症，值得推广。

2.3.3术后化疗的应用

以往认为，由于广泛子宫切除术及盆腔淋巴清扫术后盆腔血管大部分已结扎， 局部血供明显减少，化疗药物的局部浓度明显降低， 所以不把术后化疗作为宫颈癌术后的主要治疗方法[26]。NCCN建议CCRT为术后辅助治疗的首选。但并没有明确证据表明术后行放射治疗对生存是有利的[27]。而多项结果表明，术后补充化疗避免了补充CCRT可能会引起严重的下肢淋巴水肿，肠梗阻或其他显著的晚期毒性，仅把CCRT作为复发或转移采取的治疗手段。

2.4 复发或转移性肿瘤的化疗

2.4.1复发或转移性肿瘤的化疗的意义

宫颈癌复发或转移的治疗是一大难题，常常无法采取手术治疗，化疗成为复发或转移性肿瘤的主要治疗手段。TP方案（紫杉醇/顺铂）是目前妇科肿瘤学组（GOG）所推荐的对转移、复发性或持续性宫颈癌标准的化疗方案[2]。

2.4.2复发或转移性肿瘤的化疗的疗效

GOG169号研究了顺铂联合紫杉醇用药方案，而GOG179号研究了拓扑替康联合顺铂化疗方案，GOG169和GOG179的反应率分别为（37%比26%），无进展生存期（4.8个月比4.6个月）和总生存期（9.7个月比9.2个月）。进一步证实PC（顺铂+紫杉醇）对复发和转移宫颈癌的有效治疗。TP方案目前正在研究的是紫杉醇/多西紫杉醇+卡铂/奈达铂/奥沙利铂。Hisamatsu T等[28]研究对复发或晚期宫颈癌，紫杉醇卡铂化疗反应良好，显示了60.7%的反应率，化疗有效者中位无进展生存期为20个月。Yin MZ等[29]对比了奈达铂和紫杉醇（NP）和顺铂+紫杉醇（PC）对复发性肿瘤的治疗，NP和PC的整体回应率分别为80.77%和68.24%，5年DFS率分别为83.11%和67.28%，5年OS率分别为81.54%和92.88%，有统计差异。Dennis YK等[30]对复发和转移性宫颈癌，紫杉醇联合奥沙利铂完全反应率22%，平均无进展生存期是21周，平均总生存期为52周。

2.4.3复发或转移性肿瘤化疗的应用

TP方案（铂类药物+紫杉醇类药物）是复发、转移或持续性宫颈癌的推荐化疗方案。NCCN建议对复发或转移性宫颈癌采用单用顺铂、卡铂、紫杉醇或联合用药方案。目前顺铂联合紫杉醇、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合拓扑替康是公认的有效的联合化疗方案。新药的研究也取得进展，最近日本发表了一项口服依托泊苷联合顺铂治疗复发性宫颈癌的多中心研究结果30例患者参加，有效率为16.7%，中位无进展生存期和总生存期分别为4.5和9.7个月[31]。

3 结语和展望

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，有效的化疗能提高治愈率，降低复发和转移风险，提高生存率，改善患者生活质量。宫颈癌治疗方案的制定需个体化评估。对于早期宫颈癌以手术治疗为主，根据术后情况决定是否需要补充化疗或补充放化疗，有高危因素者可选择补充化疗，既减轻术后并发症，也可提高患者生存质量，而把同步放化疗作为复发或转移的治疗手段；对于晚期宫颈癌，首选同步放化疗，但是对于年轻的局部晚期宫颈癌患者，也可以选择术前新辅助化疗，以期有效缩小瘤体，提高手术切除率，降低淋巴结转移，改善患者生存率；对于复发或转移性肿瘤，应采用敏感的化疗治疗方案，有放疗指针者可配合同步放化疗治疗。化疗在宫颈癌中目前应用广泛，需结合患者病情制定个体化方案。

参考文献

[1]Ferlay J， Shin HR， Bray F， et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008： GLOBOCAN 2008[J].International Journal of Cancer，2010，127（12）：2893-2917

[2]Bradley JM， Michael WS， David EC，et al.Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in Stage IVB， recurrent， or persistent cervical carcinoma： A Gynecologic Oncology Group Study[J].Clin Oncol，2009，27 （28） ： 46494655.

[3]Cho YH， Kim DY， Kim JH，et parative study of neoadjuvant chemotherapy before radical hysterectomy and radical surgery alone in stage IB2-IIA bulky cervical cancer[J].J Gynecol Oncol，2009，20（1）：22-27.

[4]Xiong Y， Liang LZ， Cao LP，et al.Clinical effects of irinotecan hydrochloride in combination with cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2011，123（1）：99-104.

[5]Shoji T， Takatori E， Murai M，et al.Results of neoadjuvant chemotherapy using tri-weekly CDDP/CPT-11 for locally advanced cervical cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，7（4）：643-648.

[6]Yin M， Zhang H， Li H，et al.The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatment as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer[J].J Surg Oncol，2012，105（2）：206-211.

[7]Gong L， Lou JY， Wang P，et al.Clinical evaluation of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the management of stage IB2-IIB cervical cancer[J].Int J Gynaecol Obstet，2012，117（1）：23-26.

[8]Rose PG.Locally advanced cervical cancer [J].Curr Opin Obstet Gynecol，2001，13 （1）：65-70.

[9]He CM， Liang FB， Chen ML，et al. Clinical curative effects of preoperative neoadjuvant chemotherapy on cervical cancer： analysis of 62 patients[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92（5）：327-329.

[10]Cai HB， Chen HZ， Yin HH，et al.Randomized study of preoperative chemotherapy versus primary surgery for stage IB cervical cancer[J].Obstet Gynaecol Res， 2006，32（3）：315-323.

[11]Farley J， Sill MW， Birrer M， et al.Phase II study of cisplatin plus cetuximab in advanced， recurrent， and previously treated cancers of the cervix and evaluation of epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression： a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，2011，121（2）：303-308.

[12]Gong L， Lou JY， Wang P，et al.Clinical evaluation of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the management of stage IB2-IIB cervical cancer[J].Int J Gynaecol Obstet，2012，117（1）：23-26.

[13]Moioli M， Papadia A， Mammoliti S，et al.Chemotherapy with cisplatin and paclitaxel in locally advanced cervical cancer： has this regimen still a role as neoadjuvant setting [J].Minerva Ginecol，2012，64（2）：95-107.

[14]Cho YH， Kim DY， Kim JH，et parative study of neoadjuvant chemotherapy before radical hysterectomy and radical surgery alone in stage IB2-IIA bulky cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2009，20（1）：22-27.

[15]Slama J，Dundr P，Dusek L，et al.Sentinel lymph node status in patients with locally advanced cervical cancers and impact of neoadjuvant chemotherapy.[J]Gynecologic oncology，2012，125（2）：303-306.

[16]Toita T， Kitagawa R， Hamano T，et al.Phase II study of concurrent chemoradiotherapy with high-dose-rate intracavitary brachytherapy in patients with locally advanced uterine cervical cancer： efficacy and toxicity of a low cumulative radiation dose schedule[J].Gynecol Oncol，2012，126（2）：211-216.

[17]Benedetti PP， Bermudez A， Blake P，et al. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical CanCer a systematic review and meta―analysis ofindividual patient data from 21 randomised trials[J].Eur J Cancer，2003，39（17）：2470-2486.

[18]González-Martín A， González-Cortijo L， Carballo N， et al. The current role of neoadjuvant chemotherapy in the management of cervical carcinoma[J]. Gynecol Oncol. 2008， 110（3）：36-40.

[19]Tzioras S，Pavlidis N，Paraskevaidis E，et a1.Efiects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer：.systematic review and meta―analysis[J].Cancer Treat Rev，2007，33（1）：24-38.

[20]Ohara K， Tsunoda H， Tanaka YO， et al. Explanation for the failure of neoadjuvant chemotherapy to improve outcomes after radiotherapy for locally advanced uterine cervical cancer from the standpoint of the tumor regression rate [J]. Radiat Med. 2007， 25（2）：53-59.

[21]Green JA，Kirwan JM，Tierney JF，et al.Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix： a systematic review and meta-analysis[J].Lancet.2001， 358（9284）：781-786.

[22]Abe A，Furumoto H，Nishimura M，et al.Adjuvant chemotherapy following concurrent chemoradiotherapy for uterine cervical cancer with lymphadenopathy[J].Oncology Letters，2012，3（3）：571-576.

[23]Vale CL，Tierney JF，Davidson SE，et al.Substantial improvement in UK cervical cancer survival with chemoradiotherapy： results of a Royal College of Radiologists' audit[J].Clin Oncol （R Coll Radiol）. 2010，22（7）：590-601.

[24]Hosaka M，Watari H，Kato T，et al.Clinical efficacy of paclitaxel/cisplatin as an adjuvant chemotherapy for patients with cervical cancer who underwent radical hysterectomy and systematic lymphadenectomy[J].Journal of surgical oncology，2010，105（6）：612-616.

[25]Matsumura M，Takeshima N，Ota T，et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy plus postoperative chemotherapy but no radiotherapy for Stage IB2-IIB cervical cancer--irinotecan and platinum chemotherapy[J].Gynecol Oncol，2010，119（2）：212-216.

[26]Ki KD，Song DH，Tong SY， et al. Neoadjuvant chemotherapy in bulky stage IB-IIA cervical cancer： results of a quick course with vincristine， bleomycin， and cisplatin[J]. Int J Gynecol Cancer， 2009， 19（1）： 50-53.

[27]Uno T，Isobe K，Yamamoto S，et al.Postoperative radiation therapy for carcinoma of the uterine cervix[J].Radiat Med， 2006，24（2）：91-97.

[28]Hisamatsu T，Mabuchi S ，Yoshino K，etal.Prediction of Progression-Free Survival and Response to Paclitaxel Plus Carboplatin in Patients With Recurrent or Advanced Cervical Cancer[J].International Journal of Gynecological Cancer， 2012 ，22（4）：623629.

[29]Yin MZ，Zhang HY，Li HY，et al.The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatment as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer[J].Journal of Surgical Oncology ，2012，105（2），206211.

[30]Dennis YK，Stephanie VB，Paul JC，et al. Paclitaxel plus oxaliplatin for recurrent or metastaticcervicalcancer： A NewYork Cancer Consortium Study [J].Gynecologic Oncology ，2010，116（3）：442-446.

[31]Watanabe Y， Hoshiai H， Nakanishi T， et al. Evaluation of Oral Etoposide in Combination with Cisplatin for Patients with Recurrent Cervical Cancer： Long-term Follow-up Results of a Japanese Multicenter Study [J].Anticancer Research，2011，31（9）：3062-3067.