围绝经期综合征焦虑抑郁症状与脑源性神经营养因子的关系

【摘要】 目的：探讨围绝经期综合征妇女性激素替代治疗前后焦虑抑郁症状及血清中脑源性神经营养因子（BDNF）水平的变化。方法：对40例围绝经期综合征有焦虑抑郁症状的妇女，性激素替代治疗12周，治疗前后均测评焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）及测定血清BDNF水平，并与40例围绝经期健康妇女比较。结果：治疗组治疗后较治疗前焦虑抑郁症状有改善（P

【关键词】 围绝经期综合征； 性激素替代治疗； 焦虑抑郁症状； 脑源性神经营养因子

中国围绝经期综合征的发病率约为44.11%至79.88%[1-3]，其中焦虑抑郁症状很少能够被医生所重视，或缺乏精神专科的训练，对焦虑抑郁症状识别不足，难以判定焦虑抑郁症状的好转程度。因此寻找与焦虑抑郁症状相关的生物指标显得很有实用性。BDNF在抑郁症、焦虑症等精神障碍中与症状的严重性有关，虽然围绝经期综合征的焦虑抑郁症状达不到焦虑症、抑郁症的标准[4]，且围绝经期综合征的焦虑抑郁症状有其发生机制的特殊性，即与性激素缺乏相关，但两者之间仍有可能有关。为此，本研究采用随机对照研究，观察围绝经期综合征妇女焦虑抑郁症状与BDNF的变化，探讨两者之间的关系。

1对象与方法

1.1研究对象

治疗组为2012年2月至2012年9月 在深圳盐港医院及盐田区人民医院妇产科、康宁医院门诊就诊的患者。入组标准：（1）符合全国医药高等院校教材《妇产科学》第6版关于围绝经期综合征的诊断标准；（2）年龄40～60岁；（3）采用Kupperman评分≥15分，SAS评分≥50分，SDS评分≥53分；（4）6个月内未使用性激素药物；（5）知情同意参加本研究。其中处于绝经过渡期为治疗组1，平均年龄为（48.91±4.33）岁，改良Kupperman评分（25.92±6.61）分；处于绝经期为治疗组2，年龄为（49.21±3.92）岁，改良Kupperman评分（26.15±5.98）分，各20例，治疗组1及治疗组2的年龄及改良Kupperman评分差异无统计学意义（P>0.05）。

正常对照组为以上三家医院体检科无围绝经期综合征的围绝经期健康妇女，年龄40～60岁，知情同意参加本研究。其中绝经过渡期为对照组1，平均年龄为（49.13±4.12）岁，Kupperman评分（8.23±4.94）分；处于绝经期为对照组2，平均年龄（49.53±4.52）岁，Kupperman评分（8.52±4.73）分。各20例。对照组1及对照组2的年龄及Kupperman评分差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组与对照组年龄差异无统计学意义（P>0.05）。

排除标准：既往或现患有焦虑症或抑郁症、分裂症、痴呆或患有肿瘤、内分泌疾病、主要脏器病变。

1.2研究方法

1.2.1血清标本采集研究对象空腹取肘静脉血3～5m1，置于未抗凝的塑料试管室温放置1 h，4℃离心10min（2000r/min），取血清置于-70℃冰箱中备用。

1.2.2血清BDNF的检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，应用BDNFELISA试剂盒（购自美国RayBiotech公司），按试剂盒中说明书的要求操作，以北京新风机电技术公司ZS-3型酶标仪分析检测血清中BDNF的含量。

1.2.3治疗方法治疗组1采用雌激素+周期性孕激素疗法：每日服用结合雌激素（倍美力） 1片（每片含结合雌激素0.625mg），应用21d，其中后7d加服安宫黄体酮10mg/d，1周为出血间隔时间，共3个周期12周；治疗组2用雌激素+连续性孕激素疗法：每日服用结合雌激素（倍美力） 1片（每片含结合雌激素0.625mg） 及安宫黄体酮2mg，连用共12周。对照组未应用任何药物。

1.2.4观测指标SAS评分、SDS评分及血清BDNF水平。以上三组指标，治疗组分别于治疗前及治疗后各测定1次，正常对照组于入组时及12周时各测定1次。

1.3统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。组间计量资料比较采用t检验。

2结果

治疗1组与治疗2组SAS评分、SDS评分治疗后明显下降，差异具有显著的统计学意义（P

BDNF值治疗组1及治疗组2治疗前都分别低于治疗后，差异具有统计学意义（P值0.05）。治疗前BDNF值治疗组1及治疗组2都分别低于对照组1及对照组2，差异具有显著的统计学意义（P

3讨论

雌激素缺乏是围绝经期综合征的重要发病原因，性激素与围绝经期时抑郁焦虑状态有关，由于性激素减少导致一系列的躯体及精神症状：轻中度焦虑、抑郁症状。针对女性卵巢功能衰退、性激素不足出现的围绝经期综合征多采取性激素治疗并且有效[5]，表明性激素与围绝经期时焦虑抑郁症状存有一定的相关性。Almeida等研究发现，生理性雌二醇（E2）及雌酮水平和绝经后期老年女性的抑郁及焦虑评分呈负相关[6，7]；本研究与此一致，性激素治疗以后SAS评分、SDS评分下降，提示经性激素替代治疗后焦虑抑郁症状有明显的好转。

无论治疗组还是对照组，绝经期的BDNF水平与绝经过渡期的水平相似，而具有围绝经期综合征的治疗组治疗前BDNF水平低于正常对照组的BDNF水平，治疗以后BDNF水平有提升，但仍达至正常对照组的水平，提示围绝经期综合征与BDNF水平低下相关。与本研究一致的是，国外有研究发现BDNF的水平受内源性的性激素的影响，闭经或绝经后女性相对于有正常卵巢周期的人，表现出较低的BDNF水平，绝经后期的患者应用激素替代治疗后，BDNF水平可有恢复[8，9]。

本研究发现激素替代治疗后，随着焦虑抑郁症状的好转，BDNF水平也在恢复。原因可能是因为BDNF与雌激素作用相近，都具有神经保护作用及抗抑郁焦虑改善认知及相同的细胞内信号通路，发挥作用都与抑郁、焦虑、认知密切的皮层皮质、海马、杏仁核等边缘系统结构相关[10，11]。另有研究发现雌激素与海马、杏仁核上的神经肽Y结合形成雌激素-神经肽Y-BDNF级联体来参与调节BDNF的转录[12]。虽然孕激素与雌激素、BDNF关系有争议[13，14]，但本研究结果提示孕激素与雌激素联合治疗围绝经综合征可以提高BDNF水平，原因可能是除雌激素可以调节BDNF的转录外，孕酮也可提高BDNF的mRNA水平[14]。因此BDNF不仅与性激素在作用部位、作用机制上相近，而且在表达上明显受性激素影响，在改善焦虑抑郁症状上起到重要作用。

结论：在围绝经期综合征性激素替代治疗中，BDNF是其中重要的作用环节，随着BDNF水平的明显升高，焦虑抑郁症状也同时显著改善，所以BDNF可以作为监测性激素替代治疗围绝经期综合征焦虑抑郁症状疗效好坏的参考。

参考文献

[1]林永洁，李芬，张剑萍，等.西安市更年期妇女健康状况调查分析.西安交通大学学报（医学版），2008，29（1）：110-115.

[2]刘青，赖昭兴，柳青，等.深圳市南山区围绝经期综合症发生现状调查.中国性科学，2011，20（10）：5-6，9.

[3]程颖莲，莫端豪，练坚贞，等.社区妇女围绝经期综合征流行病学调查.中国妇幼保健，2007，22（15）：2110-2112.

[4]沈渔.精神病学.5版.北京：人民卫生出版社，2009：685.

[5]潘美兰.围绝经期妇女激素补充治疗与性健康.中国性科学，2002，11（3），1-2.

[6]刘乐，张兆成，袭建云.尼尔雌醇与多虑平治疗围绝经期抑郁症疗效观察，中国性科学，2006，15（6），20.

[7]Almeida OP，Lautenschlager N，Vasikaram S，et al.Association between physiological serum concentration of estrogen and the mental healthof community-dwelling postmenopausal women age 70 years and over.Am J Geriatr Psychiatry，2005，13（2）：142-149.

[8]Begliuomini S，Casarosa E，Pluchino N，et al.Influence of endogenous and exogenous sex hormones on plasma brain-derived neurotrophic factor.Hum Reprod，2007，22 （4）：995-1002.

[9]Cubeddu A，Bucci F，Giannini A，et al.Brain-derived neurotrophic factor plasma variation during the different phases of the menstrual cycle in women with premenstrual syndrome.Psychoneuroendocrinology，2011，36（4）： 523-530.

[10]Hashimoto K，Shimizu E，Iyo M.Critical role of brain derived neurotrophic factor in mood disorers.Brain Res Rev，2004，45（2）：104-114.

[11]Scharfman HE，MacLusky NJ.Estrogen and brain-derived neurotrophic factor（BDNF） in hippocampus：complexity of steroid hormone-growth factor interactions in theCNS.Front Neuroendocrinol，2006（27）：415-435.

[12]Alonso M，Vianna MR，Izquierdo I，et al.Signaling mechanisms mediating BDNF modulationof memory formation in vivo in the hippocampus.Cell Mol Neurobiol，2002（22）：663-674.

[13]Sawai T，Bernier F，Fukushima T，et al.Estrogen induces a rapid increase of calcium-calmodulin-dependent protein kinase II activity in the hippocampus.Brain Res，2002（950）：308-311.

[14]Aguirre CC，Baudry M. Progesterone reverses 17beta-estradiol-mediated neuroprotection and BDNF induction in cultured hippocampal slicest.Eur J Neurosei，2009，29（3）：447-454.

[收稿日期：2013-04-11]