三氧化二砷对淋巴瘤细胞作用机制的研究进展

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）11-0660-01

三氧化二砷作为传统中药砒霜的主要成分，体内外研究和临床实践均已发现其对造血系统及其它系统的多种恶性肿瘤有较好的疗效，其对不同肿瘤细胞的抑制增殖、凋亡机制、作用靶点等方面又不尽相同，本文主要阐述近年来三氧化二砷作用于淋巴瘤细胞方面的研究进展。

1 抑制淋巴瘤细胞增殖、诱导凋亡

诱导肿瘤细胞凋亡被认为是三氧化二砷（As2O3）抗抗肿瘤的基本机制。三氧化二砷通过对淋巴瘤细胞的诱导凋亡机制主要通过影响线粒体的跨膜电位、影响细胞内氧化状态、调节凋亡基因的表达、抑制端粒体活性、及端粒体逆转录酶基因的表达等方面起凋亡作用的。

1.1 通过线粒体途径诱导淋巴瘤细胞凋亡

研究表明，巯基氧化或者交联是诱导细胞凋亡的重要因素。其主要机制在诱导线粒体膜通透性转运孔（PTP）的开放，进而导致线粒体跨膜电位下降和细胞凋亡。Dai等[1]报道，细胞内GSH含量对As2O3诱导B淋巴瘤细胞株的凋亡起决定性作用，上调GSH浓度会减低其对As2O3的敏感度。这可能是含巯基的GSH与细胞含巯基蛋白竞争与As2O3的结合所致。Zhu等[2] 报道，γ2谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂（ buthionine sulfoximine， BSO）可加强As2O3诱导恶性淋巴细胞的崩溃和凋亡，因为BSO选择性地抑制γ2谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性而导致细胞内GSH耗竭。

1.2 抑制淋巴瘤细胞增殖

高岩等报道[3]：As2O3体外可抑制对鼠源性T细胞淋巴瘤EL4细胞增殖并可以诱导细胞凋亡。龙轶等[4]报道： 1- 8μm ol /L As2O3 能明显抑制Raji细胞的活力，并存在一定的量效、时效关系。2 - 8μm ol /L 浓度的As2O3可以诱导Ra ji细胞周期阻滞及凋亡，而1umol /L As2O3不诱导细胞凋亡，只是通过细胞周期阻滞作用抑制细胞增殖。

1.3 P53基因途径

研究表明，p53基因突变和过度表达与NHL的发生发展有关。李军等[5]报道突变型p53、Bcl-2、Ki-67、survivin蛋自在NHL组织中高表达，与NHL的发生与发展、细胞恶性程度和组织病理学等级密切相关。章圣辉等[6] 研究显示：As2O3诱导K562细胞凋亡同时伴随着胞浆Bcl-2和突变型P53表达降低。说明As2O3可诱导K562细胞凋亡，Bcl-2和突变型P53表达降低可能与其有关。

1.4 P16途径：

p16是一种肿瘤抑制基因，因其在细胞周期调控中具有重要作用，而被认为与癌症发生和进展密切相关。周华蓉等[7]研究As2O3能够逆转恶性淋巴瘤CA46细胞株的p16基因甲基化状态，使p16基因表达上调，并恢复其活性，从而实现其细胞周期调控功能，将细胞阻滞于G0/G1期，抑制肿瘤细胞的增长

1.5 Bcl-2基因途径：

Bcl-2 基因是细胞凋亡的一个重要调控基因，Bcl-2 蛋白定位于线粒体内膜，能抑制许多类型的细胞凋亡，，从而促进细胞存活， 故被称为“存活基因”[8]。郑亦胡[9]证实两种表型（促生存表型的Bcl-2和促凋亡的Bcl-2）共存于SGC7901胃癌细胞中，经As2O3诱导凋亡后，促生存表型的Bcl-2将会向促凋亡表型的Bcl-2转变。

2 对血管发生的影响

近年来越来越多的研究表明，与实体肿瘤一样，恶性血液病的发生、发展及预后与血管生成也有密切关系。喻镁佳等[10]报道多种浓度的As2O3作用于Burkitt细胞株Raji细胞不同时间均引起VEGF121和VEGF165mRNA水平下降。这些提示As2O3可通过下调。VEGF产生抗血管新生的效应，进而阻止淋巴瘤的生长、浸润及转移。Roboz[11]等观察到As2O3在体外基质胶上抑制VEGF介导的血管及分支形成，且呈时间剂量依赖性。

3 增效协同作用

杨琳等[12 ]等发现As2O3（2.5 μmol /L）联合5-AC（2μmol/L）干预T2细胞，较单独应用As2O3时细胞增殖抑制率和凋亡率均明显升高，提示二者有协同效应。黄然欣等[13]研究发现：As203和ADM联合体外有协同抗淋巴瘤作用；As203可增强淋巴瘤细胞的化疗敏感性，其下调突变型p53的表达可能是其分子水平的作用机制之一。

4 逆转多药耐药

张敬东等[14]应用As2O3续贯化疗与单用化疗治疗难治性恶性淋巴瘤比较发现As203 联合化疗的总有效率和CR率均明显高于单用化疗，对B细胞型疗效要高于T细胞型，说明As 2O3联合化疗治疗难治性恶性淋巴瘤有协同增效及逆转化疗耐药作用。杨宁蓉等[15]们应用亚砷酸注射液治疗11例难治的B细胞 NHL患者，其中 2例治疗1周期后浅表淋巴结消失、痛缓解、2周期后症状及各项检查均示完全缓解。随访1年，间断给予亚砷酸治疗，未见复发。

5 结语

大量基础和临床研究证实，As2O3具有广谱抗肿瘤活性，其抗肿瘤作用机制复杂，对不同种类甚至同一种类细胞可能因浓度及作用时间的不同而产生不同的效应，本文总结其对恶性淋巴瘤细胞的作用机制，主要有诱导细胞凋亡、抑制生长、增效协同作用、逆转耐药以及对新生血管形成的影响，其中每种作用又包含许多复杂的环节，这些基础研究的成果为我们提供了临床应用As2O3 及联合其他药物治疗恶性淋巴瘤的依据和指导。

参考文献：

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