缺血性卒中溶栓后出血性转化的管理

编者按：卒中是一种高发病率、高死亡率、高复发率、高致残率的疾病，给国家和家庭带来了巨大的经济负担。及时有效的溶栓对神经功能的恢复有着决定性的意义，但溶栓也会引起出血性转化(hemor-rhagic transformation,HT)等并发症。美国国家神经病与卒中研究所(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)研究表明，重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA治疗组与安慰剂组比较，症状出血率各为6.4%和0.6%，致死性出血率分别为2.9%和0.3%，差异有显著性。溶栓后症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)可加重神经功能障碍，增加病死率，这大大限制了溶栓治疗的临床应用。因此，研究溶栓后HT机制及其相关危险因素对降低HT的发生率有重要临床意义。李小刚教授择其要者撰文如下，与读者朋友共同探讨如何理解SICH和HT。

迄今为止，只有3％～5％的急性缺血性卒中患者接受了rt-PA治疗。这可能与SICH的风险升高、狭窄的治疗时间窗有关。因此，关键的问题是如何增加rt-PA治疗的时间窗、减少或消除脑出血的风险，并最终增加rt-PA的再灌注治疗的整体疗效。

如何理解SICH和HT

HT发生机制 HT是缺血性卒中的一个重要并发症，但目前没有明确的定义。一般认为，HT是指在缺血性卒中梗死区内的继发性出血，可以自发，甚至在脑梗死的早期出现。

关于HT的发病机制，目前尚未完全清楚，多数研究认为HT与以下几种因素有关：①闭塞血管再通：闭塞患者栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出；②再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及周围组织水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血；③侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。病理上HT有2种类型：毛细血管型和小动脉型，其发病机制及预后有所不同。毛细血管型HT为大脑皮质表面有毛细血管形成的吻合网，梗死灶内水肿的脑组织挤压破坏毛细血管，新生的毛细血管与软脑膜血管和周围皮质血管互相沟通时，出现血液外漏，多位于皮层周边部，出血灶成点片状； 小动脉型HT为远端血管缺血缺氧，血管壁受损，当动脉栓子自溶或使用溶栓药物使栓子向远端移动时血管部分再通，血流再灌注使血管破裂，引起出血，其出血量较大，颅内高压症状明显。

溶栓治疗、HT与SICH 在临床实践中，虽然出血性并发症比闭塞的脑动脉再通治疗失败或早期(48小时)再闭塞的发生率更低，但脑出血(ICH)似乎是广泛溶栓治疗的一个重要障碍。HT主要发生在梗死区的核心，因而缺血事件本身对HT起重要作用。HT有时可以在脑梗死早期自发发生，应用溶栓剂则会增加这种出血风险。

在采用rt-PA的循证医学试验中对HT有不同的分类。NINDS标准将其分为两类：一是出血性梗死，是指在CT上见到的急性梗死为急性神经症状和体征的血管分布区内的点状或边界模糊的低、高密度影；另一类是脑内血肿，是指一个典型同质的、边界尖锐的高密度病变伴大脑内水肿、无水肿或占位效应的情况。此外，扩展在脑室的出血也被认为是脑内血肿。

在NINDS 研究及一些荟萃分析中，SICH被定义为CT证明的出血，与患者临床状态的任何加重相关。溶栓后的ICH范围变化从与早期再灌注相关的常见的良性出血性瘀斑到罕见的大实质性血肿伴严重的占位效应。

ECASS标准是一个纯粹的放射学定义，其将HT分为四类：①出血性梗死1型(HI-1，沿梗死边缘有小瘀点/斑)；②出血性梗死2型(HI-2，在梗死区内融和的瘀点、瘀斑，但没有空间占位效应)；③实质性血肿1型(PH-1，血肿＜30％的梗死面积，伴一些轻微的占位效应)；④实质性血肿2型(PH-2，＞30％高密度血肿在梗死区，有大量占位效应，或任何梗死区以外的出血病变)。

从ECASSⅠ和ECASSⅡ研究分析显示，只有PH-2型实质性血肿(均匀一致的血肿伴占位效应占缺血性病变体积的30％)，即SICH与临床恶化和预后不良独立相关。多个rt-PA静脉溶栓试验结果表明，不同试验选择不同患者进行溶栓，会出现不同的SICH发生率。

SICH危险因素分析

目前认为，rt-PA溶栓治疗发生SICH的危险因素包括以下几个方面。

延误的时间 已经证明“进门到用药”时间较长与SICH增加相关。但大多数研究在多元分析中没有证明溶栓治疗开始时间是发生SICH的独立危险因素。NINDS、ECASS和ATLANTIS研究的荟萃分析也没有显示rt-PA的用药时间和脑血肿危险之间独立相关。

溶栓药物剂量 溶栓药物的剂量越高，SICH的发生率也越高。因此，目前rt-PA剂量仅限于0.9 mg/kg，≤90 mg。而日本等国家确定的剂量为0.6 mg/kg，≤60 mg。

年龄 年龄一直被认为是急性缺血性卒中溶栓后发生SICH的危险因素。在ECASSⅠ研究中，年龄是脑实质性血肿的惟一独立预测因素。Heuschmann等的研究表明，SICH的发生率随着年龄的增加而增加，＜55岁的患者为4.9％，而＞75岁的患者为10.3％。一些欧洲国家，rt-PA不推荐在年龄＞80岁的缺血性卒中患者中使用。

基线卒中的严重程度 在NINDS研究中，基线NIHSS评分为20的患者更易有SICH的倾向，是NIHSS评分为5分的11倍。多中心rt-PA急性卒中调查研究还显示，NIHSS评分是ICH的一个独立标志。在这些结果的基础上，一些国家将NIHSS评分为25分设为应用rt-PA的禁忌。不同于NINDS研究，Sylaja等在其报道中没有发现基线神经功能缺损程度与SICH风险增加有明显的相关性。而且ECASS Ⅰ试验表明，入院时神经功能缺损程度代表了出血性转化的危险因素，而不是脑实质性血肿。

高血压 rt-PA相关SICH的发生的另一个因素是在缺血性卒中后24小时内的高血压，应采用严格控制高血压的方案来减少出血风险。

高血糖 众所周知，高血糖患者与血糖正常者相比，其预后更差。研究显示，高血糖是独立于卒中的严重程度、卒中类型或年龄以外预测卒中死亡率的因子之一。许多动物实验证明，高血糖引起微血管病变以及血脑屏障的损害，从而导致了脑梗死的出血性转化。但Sylaja等没有发现糖尿病史是SICH的危险因素，尽管事实上许多糖尿病患者在卒中发病时血糖升高。

基线脑CT扫描有早期缺血改变 其作为HT的预测仍然有争论。ECASSⅠ和ECASSⅡ试验表明，溶栓前＞1/3 MCA分布区的早期缺血改变使HT危险增高。研究表明，与CT上有这些征象的患者相比，无这些征象患者发生SICH的比率增加＞4倍。相反，CT扫描上存在缺血性改变与卒中的严重程度相关，但不与ICH发生独立相关。

脑白质疏松 最近的一项回顾性多中心研究评估了脑白质疏松是否是用rt-PA治疗的前循环卒中患者发生SICH的一个危险因素。所有患者在溶栓前接受MRI的评价。脑深部白质疏松分为无、轻度、中度、重度。SICH的比率在中重度脑白质疏松症患者明显高于无相关疏松症的患者(10.5％ vs. 3.8％，P

微出血 两个系列研究报道了溶栓治疗前T2*成像序列上微出血的发生率分别为18％和16％。在这两个报道中，用rt-PA治疗的患者没有1例发生SICH。此外，最近出版的570例患者的病例汇总分析显示，微出血的存在(86例检测到)不是溶栓后SICH的预测因素。这些有限的数据不支持在治疗前将T2*序列上有微出血的卒中患者从溶栓治疗中排除。

HT的管理

目前，尚缺乏对HT进行处理的研究证据；缺乏SICH后如何处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。

2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中指出，无症状性HT的预后与无HT相比无差异。指南因此推荐：对于SICH，应停用抗栓治疗等出血药物(Ⅰ级推荐，C类证据)，按脑出血处理。至于何时开始抗栓治疗，指南指出在病情稳定后7～10天开始。

总之，采用rt-PA治疗急性缺血性卒中是临床治疗的巨大进步，SICH发生率受统计学、生物学和血液动力学参数等因素的影响。识别其危险因素有助于改善溶栓效果，因此开展rt-PA联合治疗和应用保护神经血管单元完整性的保护剂，可能是将来治疗的方向。