曲马多毒理作用解析

[摘要] 曲马多为中枢非麻醉镇痛药,是目前临床应用较为广泛的阿片类受体镇痛药,已有的临床实验表明,其能有效缓解手术伤口引起的中、重度疼痛。但目前有关曲马多不良反应与曲马多滥用中毒、产生依赖性成瘾等事例正日益增多。文中从曲马多的不良反应以及依赖滥用对其毒理作用进行了解析。

[关键词] 曲马多;毒理作用;非麻醉镇痛药

[中图分类号] R914 [文献标识码] B [文章编号]1674-4721(2010)03(b)-038-02

曲马多(tramadol)化学名称为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇,简称反胺苯环醇。临床使用的是其盐酸盐,即盐酸曲马多,分子式为C16H25NO2・HCl,相对分子量为299.84,该药为人工合成非吗啡类新型强效镇痛药,有吗啡样作用,镇痛效力与哌替啶相似,主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体。

一般在推荐剂量下,不会产生呼吸抑制作用,对血流动力学亦无显著影响,耐药性和依赖性很低,动物实验未发现盐酸曲马多致畸形的现象。临床应用中,盐酸曲马多主要用于术后镇痛、慢性镇痛、分娩镇痛。对中度疼痛的术后患者,静注或肌注盐酸曲马多的效果几乎与哌替啶、吗啡一样。由于曲马多具有可口服、镇痛作用时间较长、镇痛强度下降缓慢的特点,因此,被广泛应用于临床;又由于其无严重心血管不良反应,因而尤其适用于老年慢性疼痛(如骨关节炎)患者,盐酸曲马多对癌症和非癌症慢性疼痛均有疗效,可作为世界卫生组织3级止痛治疗阶梯的第2阶梯用药。

由于曲马多耐受性与依赖性较低,没有吗啡类镇痛药的便秘、呼吸抑制等副作用,也不引起欣和幻觉,因此在临床上的作用日渐重要。曲马多1962年在德国问世,1992年传入波兰,1995年被美国食品与药品管理局FDA批准进入美国,1997年进入英、法等国。我国自1994年起在临床上逐步推广此药,如麻醉前给药,手术后止痛,对心绞痛、肿瘤痛、骨外伤、胆绞痛、心肌梗死、急性胰腺炎等均有良好效果。但是,随着曲马多在临床上日益广泛应用,其弊端也越来越多地显现出来。

1 曲马多毒副作用

药物不良反应主要是副作用和毒性反应。副作用是在治疗剂量下,伴随药物疗效而发生的一些与防治目的无关的意外有害作用。一般来讲,任何药物都有副作用,只是强弱、快慢不同而已。毒性反应是指药物引起的生理生化功能异常和病理改变,严重者可危及生命。作为中枢非麻醉性镇痛药,曲马多的镇痛作用机制尚不完全明了,它既是μ阿片受体的弱激动剂,同时又可直接作用于去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-HT)等单胺类神经递质缓解疼痛[1]。但安全性与有效性已得到临床的广泛认可,其应用范围与使用剂量不断扩大。目前有关曲马多不良反应与曲马多滥用中毒的案例报道渐呈增多趋势。

1.1 曲马多副作用

曲马多主要的副作用表现为消化道症状、循环系统症状、神经与精神症状等方面。Cossmann等[2]分析了2万多名曲马多使用者的安全性数据,发现常见的副作用有恶心(6.1%)、头昏(4.6%)、困倦(2.4%)、疲劳(2.3%)、出汗(1.9%)、呕吐(1.7%)与口干(1.6%),少数(0.1%~1.0%)出现嗜睡、低血压、面部潮红、胃部不适、便秘、恶心呕吐、镇静状态、循环衰竭、睡眠障碍、瘙痒症、腹痛、腹泻、心动过速以及局部刺激感等。

患者,女性,28岁,既往无心脏病和心律失常病史。因剧烈牙痛2 d,服曲马多胶囊1粒(50 mg)痛止,3 h后感心悸不适,伴频发恶心、呕吐,吐出胃内容物,无腹泻。脉搏43/min,心率43/min,加用山莨菪碱30 mg于10%葡萄糖500 ml中静滴后,心率增至72/min,症状迅速缓解。第4天因牙痛再次服用曲马多50 mg,2 h后又出现心悸不适等上述症状。

分析:曲马多主要副作用为出汗、眩晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等,严重的出现心动过缓。本例患者服用曲马多后均出现严重心动过缓,用抗胆碱药山莨菪碱治疗有效,表明曲马多所致的严重心动过缓可能与曲马多引起迷走神经张力过高有关。

1.2 曲马多依赖性

药物滥用是指与医疗目的无关的反复大量使用某些具有依赖潜力的精神活性物质的行为。药物依赖性可分为身体依赖性与精神依赖性,它是指依赖性药物与机体相互作用并产生特殊精神与躯体状态,表现为强制性连续不断使用药物以取得特定的心身效应,或以此避免躯体戒断症状等不适感。依赖与滥用本身即是机体的一种中毒现象,这也是因曲马多过量使用而中毒甚至死亡的重要因素。

患者,男性,32岁,因手术后神经疼痛,肌内注射曲马多100 mg后,疼痛减轻,从第3天起,早、中、晚各肌内注射100 mg,开始离床活动,连续用此药3 d后减量,每晚肌内注射100 mg维持2 d后停药。患者出现戒断症状即头昏、胸闷、烦躁不安、频繁呕吐、哭闹、拒食。为缓解症状,加大剂量与阿米替林同时服用,13 h后猝死。检查血液中曲马多质量浓度为0.70 μg/ml。

分析:长期、过量用药或多种药物相互作用可引起曲马多中毒。不论是单一曲马多中毒,或是多种药物联合用药导致死亡,共同特征是中毒者在用药后24 h内急性死亡,没有出现肝功能不全的生物化学改变以及肝坏死的病理改变。当进入机体的物质积累达一定量后,能与体液或组织发生生物化学作用或生物物理作用,扰乱或破坏机体的正常生理功能,引起暂时性或持久性的病理状态,甚至危及生命。

在有毒物质的作用下,机体的器官、组织、细胞的功能和形态结构遭受损害而出现的疾病状态称为中毒。由于曲马多具有药物依赖与耐受潜能,致使其较大剂量进入机体后出现一系列结构与功能的变化,从而引起中毒,而临床上曲马多过量亦常与其依赖及滥用有关。曲马多及其右旋体仅在高浓度时引起心脏抑制和血管扩张,而在临床使用剂量下不会造成心血管系统毒性效应圈,有关单独使用曲马多中毒的血中致死量尚无确切参考数值。

据世界卫生组织对59个国家调查,当前在全球滥用最严重的10种药物中,盐酸曲马多位居第七。近年来,在我国的吉林、广东等地,曲马多依赖成瘾问题相当严重,尤其在青少年人群中更为多见。根据广东省药物滥用监测中心的统计数据:2004年广东省仅发现11例滥用曲马多成瘾的患者,而到2006年上半年,这一数据已经飙升到4 492例,增长了400多倍。吸毒成瘾而寻求替代药物的人群中不乏曲马多依赖者。有文献称,曲马多戒断症状常发生在治疗剂量下的长期用药者或药物滥用者身上。

2 小结

近年来,曲马多的不良反应与中毒等现象的频繁出现,已对其安全使用提出了质疑。已有证据显示曲马多具有依赖性、成瘾性[3]。由于药物精神依赖性方面的正性强化作用和与生理依赖性有关的戒断症状的负性强化作用,加之药物耐受性的逐渐产生与增强,使曲马多的使用剂量越来越大、用药间隔时间越来越短,从而导致其滥用,甚至中毒。所以,机体对曲马多的依赖是造成药物滥用甚至引起中毒的重要基础之一。

[参考文献]

[1]Grond S,Sablotzki A.Clinical pharmacology of tramadol[J].Clin Pharma- cokinet,2004,43(13):879-923.

[2]Cossmann M,Kohnen C,Langford R,et al.Toleranceand safety of tramadol use[J].Drugs,1997, 53(2):50-62.

[3]王华新,王玲,官大威,等.曲马多中毒及其毒理作用[J].法医学杂志,2008,24(4):293-294.

(收稿日期:2010-02-08)