异甘草酸镁对急性有机磷农药中毒肝保护作用临床研究

【摘 要】目的：观察异甘草酸镁对急性有机磷农药中毒肝损伤的防治作用。方法：将确诊的75例急性重度有机磷农药中毒患者按数字表法随机分为治疗组37例和对照组38例，进行前瞻性研究，两组均给洗胃、导泻、应用特殊解毒剂、保护胃黏膜等相关治疗，治疗组应用异甘草酸镁，对照组应用硫普乐宁。动态监测肝功能各项指标，观察两组肝功能损伤发生情况及损伤严重程度评分，以及肝功能恢复正常时间及住院时间。结果：治疗组肝功能损伤的发生率及严重程度评分2分的患者均较对照组明显降低（肝功能损伤发生率：40.5%比63.1%，严重程度评分： 2比10，均P

【关键词】异甘草酸镁； 农药；中毒；肝；防治

急性有机磷农药中毒（AOPP）伴肝功能损害是临床常见的并发症，特别是重度AOPP时肝功能损害更加严重，甚至并发多器官功能障碍综合征（MODS）。在治疗AOPP的同时，对肝功能损害进行治疗和保护，对稳定病情、减少并发症的发生、改善全身情况是十分有益的[1]。我们对近1年来收治的75例重度有机磷农药中毒患者应用异甘草酸镁进行临床观察，收到明显疗效，报告如下：

1 资料与方法

1.1 病例资料 将确诊的75例重度急性口服有机磷农药中毒患者按随机原则数字表法分为治疗组与对照组，治疗组37例，男17例，女20例，年龄14～65岁，平均39.5岁，服毒量50～200ml，平均36.15±23.34ml，中毒药物：1605 4例、3911 6例、敌敌畏10例、甲拌磷5例、甲胺磷4例、氧化乐果8例；对照组38例，男15例，女23例，年龄14～63岁，平均38.5岁，服毒量60～220ml，平均38.67±21.41ml，中毒药物：1605 6例、3911 5例、敌敌畏13例、甲拌磷3例、甲胺磷4例、氧化乐果7例。两组性别、年龄、服药量、服药种类经统计学分析差异无显著性（均P>0.05），有可比性。以上病例不包括到急诊室门诊时呼吸心跳已停心肺复苏后入院及外院转入患者。两组患者均无肝脏器质性疾病。

1.2 治疗方法 75例患者入院后均给予以下处理：清水洗胃1～2次，导泻彻底清除胃肠道残留毒物；应用胆碱酯酶复能剂氯磷啶及抗胆碱药物阿托品、长托宁；保肝、保护胃粘膜、补液及电解质等对症处理；持续心电监护及血氧饱和度监测，出现呼吸衰竭时，立即气管插管机械通气，必要时气管切开。治疗组应用异甘草酸镁（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：H200051942）150mg入5%葡萄糖250ml静脉滴入，连用7～10d，对照组应用硫普乐宁0.4g入5%葡萄糖250ml静脉滴入，连用7～10d。

1.3 诊断标准 全血胆碱酯酶活力在30%以下为重度有机磷农药中毒。脏器损伤的诊断标准及评分按2008年1月北京市科委重大项目“多器官功能障碍综合征/降低病死率研究”课题组发表的《多器官功能障碍综合征（MODS）诊断标准、病情严重程度评分及预后评估系统和中西医结合证型诊断》标准[2]。

1.4 观察指标 监测肝功能各项指标动态变化，观察两组肝功能损伤发生情况及损伤严重程度评分，以及肝功能恢复正常时间及住院时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用x2检验，计量资料以均数±标准差表示（ ±s），采用t检验分析， P

2 结果

2.1 两组肝功能损伤发生率及严重程度评分比较（见表1）：肝功能损伤发生率及严重程度评分2分治疗组较对照组明显降低（P

2.2 两组ALT、AST 动态变化比较（见表2）：两组ALT、AST升高值的变化在第一天差异无统计学意义（P>0.05），第3、5天时随时间延长两组ALT、AST升高，差异具有统计学意义（P

2.3 两组肝功能恢复正常时间及住院时间比较（见表3）：肝功能恢复正常时间及住院时间治疗组较对照组明显缩短（P

3讨论

有机磷农药是农业生产中应用最广泛的杀虫剂之一， 其毒性机制主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，导致体内乙酰胆碱的大量积聚，激活胆碱能受体，从而对人体产生毒性。另外，有机磷农药的毒性还包括抑制DNA和RNA的合成、阻断信号传导通路、诱导机体氧化应激、导致细胞凋亡和坏死等，能引起多脏器的功能损害[3]。有机磷中毒烟碱样症状消除后，作为药物的转化代谢器官，肝脏的损伤仍持续存在，保护肝脏功能的继发损害是改善AOPP患者预后的有效措施。有机磷农药中毒吸收后，农药随血液迅速分布于全身各器官，肝脏的浓度最高，其系非亲肝性毒物，但在较大剂量接触时，部分患者也可发生肝损害，尤以胃肠吸收者存在肝一肠循环，肝损害更为明显。发生肝细胞损害与中毒程度有关，中毒愈重，肝脏损害愈明显。有机磷农药对肝脏有直接毒性作用，可诱导肝细胞凋亡，细胞内Ca2+、ROS和Δψm也可能参与这一过程[4]，有机磷农药在体内的代谢过程由肝脏完成，可产生大量氧自由基，氧自由基可能是肝细胞损伤的主要机制之一。由于经口有机磷农药中毒后存在肝一肠循环，尤其是经肝脏代谢后毒性增加的对氧磷，这样可使肝脏反复多次受到毒物攻击，愈加重肝损害。其次，肝脏微循环障碍也是致肝损伤的机制之一。此外，还可通过其它途径，如缺血缺氧、能量供应不足、细胞内钙离子潴留和细胞通透性增高等均可造成肝损伤[5]。中毒性肝损伤其临床症状多呈急性型，并常被中毒所致的M样、N样症状所掩盖而漏诊。如处理不当，加重肝损害，可导致MODS等危重病症发生，使病情复杂化，增加抢救的难度。

异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，是从天然植物甘草中提取的甘草酸经过催化、异构化后成盐精致而得，其有效成分是单一的18α-异构体甘草酸，肝脏是18α-异构体甘草酸药物的特异性靶器官，在大鼠体内的血浆蛋白结合率为87.7%，通过肝-肠循环异甘草酸镁在肝组织中较高的有效浓度[6]。异甘草酸镁对D-氨基半乳糖诱导的小鼠急性肝损伤具有良好的保护作用[7]，在降酶、抗自由基及脂质过氧化、抑制细胞因子NO方面都有很明显的作用，能组止中毒后引起的大鼠血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞侵润。甘草酸18α-异构体通过作用于激素受体，影响离子通道（抑制钙离子内流），激活或抑制酶的活性，调节物质代谢和胆碱能神经的兴奋性，具有肾上腺皮质激素样作用，对大鼠肝星状细胞增殖有明显的抑制作用[8]，多种资料显示其能减轻炎症细胞浸润，抑制多种炎症介质释放及膜稳定作用，有抗炎、保护肝细胞膜、调节胆红素代谢、抗肝纤维化等作用。另外，18α-甘草酸具有亲脂性好，抗炎活性强，肝脏靶向性高，和不良反应少等优点。18α-甘草酸含量超过99%，静脉注射后药物的分布较为迅速，分布半衰期为（1.46±0.35h），消除速度慢，清除半衰期为（23.95±4.72h），起效快，纯度高，可避免由非活性异构体所引起的不良反应，比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性[9]。大量临床显示异甘草酸镁对病毒性肝病及药物性肝损害治疗效果明显[10]。但其在急性农药中毒肝损伤方面的报道尚未见。本研究显示：应用异甘草酸镁治疗急性农药中毒，肝损害的发生率远低于对照组（P

参考文献：

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[2] 北京市科委重大项目“多器官功能障碍综合征/降低病死率研究”课题组.多器官功能中障碍综合征诊断标准、病情严重程度评分及预后评估系统和中西医结合证型诊断[J].中国危重病急救医学，2008，20（1）：13.

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[10] 丁兰.浅述异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展[J].天津医药，2011，23（4）：55-58.