三联疗法治疗磺脲类药物失效的2型糖尿病临床研究

【摘要】目的：观察甘精胰岛素、那格列奈、罗格列酮联合用药治疗磺脲类药物继发失效（SFS）的2型糖尿病（T2DM）患者的血糖（PG）控制和胰岛β细胞功能恢复情况。方法：选择38例用磺脲（SU）类药物继发失效的2型糖尿病患者，改用甘精胰岛素、那格列奈、罗格列酮联合治疗3个月，采用自身前后对照观察空腹血糖（FPG），餐后2小时血糖（2hPG），餐后最高血糖（PPG），24小时血糖达标时间段，空腹基础C肽值（F-CP）和餐后C肽值（P-CP），糖化血红蛋白（HbA1C）变化。结果：血糖控制理想，胰岛β细胞功能改善有统计学意义（P＜0.05）。结论：甘精胰岛素、那格列奈和罗格列酮联合治疗能有效控制磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者的血糖，并改善胰岛β细胞功能。

【关键词】磺脲类药物失效；糖尿病，2型；三联疗法

文章编号：1009-5519（2007）13-1916-02中图分类号：R5文献标识码：A

磺脲类药物继发失效的2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制欠佳，是因为胰岛β细胞功能减退，磺脲类药物作用逐渐减弱，以致继发失效，血中胰岛素水平下降，加之长期的胰岛素抵抗（IR）所致。本研究采用长效胰岛素类似物甘精胰岛素（IG）以补充基础胰岛素，并联用快速促进胰岛β细胞分泌药物那格列奈和胰岛素增敏剂罗格列酮治疗，能明显改善该类患者的血糖和胰岛β细胞的功能，现报道如下。

1资料和方法

1.1一般资料：T2DM患者38例，男20例，女18例，年龄39~67岁，DM病程6~19年，所有患者均符合1999年WHO制定的T2DM诊断标准，长期足量（3个月以上，15 mg・d-1）口服磺脲类（SU）药物，且空腹血糖（FPG）仍未达标， FPG＞10.00 mmol/L，HbA1C＞9.5%，经优降糖敏感试验明确为磺脲类药物继发失效者，无严重心、肝、肾功能异常。下列患者不作为观察对象，应激状态，妊娠期糖尿病，其它内分泌系统疾病。

1.2方法：对入选的38例患者采用甘精胰岛素、那格列奈和罗格列酮3种药物联合治疗，（1）甘精胰岛素（商品名，来得时，赛诺菲 安万特）起始剂量为0.1 U・kg-1・d-1，早餐前1次皮下注射，根据FPG水平，每3天调整甘精胰岛素用量，调整目标：FPG 3.9~6.0 mmol/L， 血糖超标1 mmol/L加用1U甘精胰岛素，出现低血糖时，减用2~3 U甘精胰岛素。（2）那格列奈（Nateglinide，商品名，糖瑞，江苏恒瑞医药股份有限公司生产）起始剂量60 mg，每餐前即刻服用，1~2周后逐渐调整剂量，调整目标PPG＜10.0 mmol/L，（3）马来酸罗格列酮[商品名，文迪雅，葛兰素史克（中国）集团公司]2~4 mg・d-1，治疗时间3个月。

1.3血糖监测：采用雷蓝牌皮下动态血糖监测系统，对24小时的血糖全程监测，记录FPG 、2hPG 、PPG、24小时血糖达标时间段。

1.4C肽和HbA1C测定：采用放免法测定C肽空腹基础值和餐后分泌值，免疫显色法测定HbA1C值。

1.5统计学方法：采用SSPS11.0软件包在计算机上进行，所有数据以x±s表示，治疗前后差异采用配对t检验。

2结果

2.1血糖控制情况：见表1。

注：与治疗前比较，*P＜0.05

3讨论

T2DM患者胰岛β细胞功能以每年10%的速度衰减，这可能是造成磺脲类药物继发失效的主要原因，此类患者胰岛素抵抗（IR）随病程而进一步加重，终使血糖长期不能达标，需要改用胰岛素或其它药物治疗，目前完全用胰岛素替代治疗，宜出现低血糖和体重增加等不良反应。我们采用长效胰岛素类似物甘精胰岛素补充治疗，以满足机体基础胰岛素需要量，控制空腹血糖，加用快速促进胰岛β细胞分泌剂那格列奈，以控制餐后高血糖，二者合用起到模拟生理胰岛素分泌的作用，同时应用罗格列酮增加脂肪、骨骼肌、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，减少IR。郎江明等报导：应用胰岛素泵输注胰岛素强化治疗磺脲类药物继发失效，可改善胰岛β细胞功能，恢复对磺脲类药物的敏感性[1]，甘精胰岛素为胰岛素的特慢类似物，化学结构为A21上的天门冬氨酸被甘氨酸所替代，B链羧基末端加2分子精氨酸（B31 Arg，B32 Arg），结构的差异，使得甘精胰岛素与胰岛素生长因子的亲和力较人胰岛素增强6~8倍，甘精胰岛素对某些细胞DNA合成和分裂有促进作用[2]，甘精胰岛素能抑制胰岛细胞凋亡，作用明显强于人胰岛素[3]。本研究观察到应用甘精胰岛素后，血清C肽水平升高，提示胰岛β细胞功能改善。甘精胰岛素皮下注射作用时间维持24小时，血药浓度平稳，无峰值，所以能更好地符合基础胰岛素分泌，使空腹血糖控制良好。

由于胰岛β细胞功能改善，所以应用那格列奈可重新促进胰岛β细胞分泌，那格列奈与磺脲受体结合，能抑制细胞ATP敏感K+通道，增加细胞内Ca2+浓度，促进胰岛素分泌，调节胰岛素分泌模式，恢复1相分泌，匹配胰岛素分泌高峰和血糖高峰，该药代谢极快，作用时间短而迅速，因此既降低餐后高血糖，又不发生空腹时的低血糖。马来酸罗格列酮激活脂肪、骨骼肌、肝脏等Ins所作用的PPARγ 核受体，调解Ins基因表达，增加多种蛋白质的生物合成。另一个作用为增加葡萄糖转运体（GLuT-4）作用，使葡萄糖的转运增加，血糖降低。

总之，甘精胰岛素联合那格列奈、罗格列酮对磺脲类药物失效患者的PG，HbA1C 控制良好，并能明显改善胰岛细胞功能。

参考文献：

[1]郎江明，魏爱生，陈发胜，等.胰岛素泵改善磺脲类药物继发失效患 者敏感性作用的研究[J].中国糖尿病杂志，2002，10：183.

[2]Kurtzhals P，Schaffter L，Sorensen A，et al.Correlations of receptor binding and metabolic and mitogeneic potencies of insulin analogs designed for clinical[J].Use Diabetes，2000，49：999.

[3]黄云红，蒋筠，吴艺捷，等.格列吡嗪控释片联用甘精胰岛素的疗 效及细胞功能变化[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：321.

收稿日期：2007-02-02

注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。