大黄附子汤治疗重症急性胰腺炎合并急性呼吸窘迫综合征患者的疗效分析

【摘要】目的 观察大黄附子汤对重症急性胰腺炎（SAP）合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的治疗效果。方法 采用前瞻性、多中心、随机对照临床实验。收集2011年7月至2012年8月大连地区3家三级甲等医院收住院的SAP合并ARDS的患者60例，分为健康对照组、大黄附子汤治疗组和大黄汤治疗组，每组20例。3组治疗均包括重症监护、禁食水、持续胃肠减压、机械通气、镇静解痉、抑制胰腺外分泌、营养支持、抗感染治疗。健康对照组用温皂水200 ml每日2次保留灌肠，每次保留时间为30 min。大黄附子汤组和大黄汤组分别用大黄附子汤和大黄汤，剂量、使用次数及保留时间均同健康对照组。观察三组患者治疗前、治疗后7 d 的APACHEⅡ评分、7 d的病死率，以及治疗前、治疗1、3、7 d肝肾功能、血淀粉酶、血钙、内毒素、血常规、血清C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α ）、白细胞介素1（IL-1）、血气。结果与健康对照组和大黄汤组相比，大黄附子汤组患者治疗后3、7 d血淀粉酶、血钙、PaO2 和PaO2/FiO2、内毒素、以及APACHEⅡ评分、病死率均明显改善（P

【关键词】重症急性胰腺炎；多器官功能障碍综合征；多器官功能衰竭；急性呼吸窘迫综合征；C-反应蛋白；肿瘤坏死因子-α ；白细胞介素-1；大黄附子汤

Efficacy analysis of Dahuang Fuzi Decotion on treating severe acute pancreatitis in patients with ARDS L? Chun-yu*，LU Xiao-guang，ZHAN Li-bin，Kang Xin，YU Jian，FAN Zhi-wei，YANG Rong-li，WANG Xiao-zhou，LIANG Zheng-kai，JIANG Lei.*Graduate Schools of Zunyi Medical College，563003， Zunyi， China

Corresponding author：LU Xiao-guang，Email：.cn

【Abstract】Objective To observe the therapeutic efficacy of Dahuang Fuzi Decoction （a Chinese herbal medicine preparation with Rheum officinale Baill and Aconitum carmichaeli Debx） in patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） and severe acute pancreatitis （SAP）.Methods A prospective， multi-center， randomized controlled clinical trials were carried out in 60 patients with ARDS and SAP in three tertiary university teaching hospitals in Dalian from July 2011 to August 2012. These patients were divided into Dahuang Fuzi Decoction treatment group （n=20）， Dahuang Decoction treatment group （n=20） and Control group （n=20）. All patients of 3 groups were treated with comprehensive measures including intensive care， fasting， continuous gastrointestinal decompression， mechanical ventilation， sedative antispasmodics， suppression of pancreatic exocrine， nutritional support， and anti-infection measures. In patients of control group， retention enema with 200 ml warm soap water for 30 min twice a day. In addition to retention enema as given to patients of control group， the patients of Dahuang Fuzi Decotion group and Dahuang Decotion group were treated with Dahuang Fuzi Decoction and Dahuang Decoction respectively.The APACHEⅡ scores and mortalities in 3 groups of patients were observed before treatment and after treatment for 7 days.At the same time， the liver and renal functions， blood amylase， blood calcium， endotoxin， routine blood examination， C-reactive protein （CRP）， TNF-α ， IL-1， blood gas analysis were detected before and after treatment for 1 d， 3 d and 7 days. Results Compared with the control group and Dahuang Decoction group， the blood amylase， blood calcium， PaO2 and PaO2 / FiO2， endotoxin， APACHE -Ⅱscore， and mortality in Dahuang Fuzi Decoction group were markedly improved after treatment for 3d and 7 days （P < 0.05 or P < 0.01）， whereas the levels of WBC. ALT. BUN. Cr. CRP. TNF-α . And IL-1 in blood samples were more or less improved in certain extent （P < 0.05）. There was more improvement in above biomarkers found in Dahuang Fuzi Decotion treatment group than that in Dahuang Decoction treatment group （P

【Key words】Severe acute pancreatitis；Multiple organ dysfunction syndrome； Multiple organ failure； Acute respiratory distress syndrome； C-reactive protein；Tumor necrosis Factor；Interleukin-1；Dahuang Fuzi decoction

重症急性胰腺炎（SAP）是临床常见的外科急腹症，病情凶险、并发症多、病死率较高，器官功能衰竭是其病死率较高的主要原因[ 1 ]，其中急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是最常见的严重并发症，是导致多器官功能障碍综合征（MODS），甚至多器官功能衰竭（MOF）的重要原因，其病死率超过40%[ 2 ]。路小光等[ 3 ] 研究报道大黄附子汤通过抑制内毒素的过度释放，降低炎症反应，改善了SAP-ALI大鼠肺组织的水肿、出血、炎症程度，改善肺泡上皮功能障碍，减轻肺损伤程度。本研究组在大连市3家三甲医院中应用大黄附子汤治疗SAP-ARDS患者，其疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年7月至2012年8月收住院的SAP-ARDS患者60例，大黄附子汤组20例，男14例，女6例，年龄（65.7±5.4）岁；大黄汤组20例，男16例，女4例，年龄（64.8±5.5）岁；健康对照组20例，男13例，女7例，年龄（64.8±5.8）岁。其中高脂血症者20例，暴饮暴食者15例，过量饮酒者15例，药物引起者10例。三组患者在性别比例、年龄及治疗前急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE-Ⅱ）等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.1.1 病例选择标准 入选者符合上述SAP和ARDS的诊断标准。

SAP诊断标准：采用曼谷会议的标准[ 4 ]，急性胰腺炎（AP）基础上有以下之一者：①器官功能障碍；②Ranson评分>3分；③APACHEⅡ≥8分；④伴胰腺局部并发症（坏死、假性囊肿、脓肿）。

ARDS的诊断标准符合2000年中华医学会呼吸病学分会制定的标准[ 5 ]：①有发病的高危因素；②急性起病，呼吸频数和（或）呼吸窘迫；③低氧血症：动脉血氧分压（ PaO2 ）/ 吸氧质量浓度（ FiO2 ）≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④胸部X线检查两肺浸润阴影；⑤肺毛细血管楔压（PCWP）≤18 mm Hg，或临床上能除外心源性肺水肿。凡符合以上5项可诊断为ARDS。

1.1.2 排除标准 ①妊娠及哺乳期妇女；②年龄80岁者；③有严重的心血管、肝、肾和造血系统原发性疾病者；④入院前经过大黄附子汤或同类中药制剂灌肠治疗者；⑤过敏体质或对多种药物过敏者；⑥恶性肿瘤晚期患者；⑦胆源性胰腺炎患者。⑦发病前患有慢性支气管炎、肺气肿、浸润性肺结核及严重心脏疾病等影响呼吸功能疾病者不纳入本组资料。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 健康对照组治疗包括重症监护、禁食水、持续胃肠减压、机械通气、镇静解痉、抑制胰腺外分泌、营养支持、抗感染、温皂水200 ml每日2次保留灌肠。大黄附子汤组和大黄汤组分别在上述常规治疗基础上将温皂水灌肠替换为大黄附子汤、大黄汤200 ml每日2次保留灌肠。

1.2.2 观察指标 分别测定治疗前、治疗后1、3、7 d的指标，包括：肝肾功能、血淀粉酶、血钙、内毒素、血常规、CRP、血气、TNF-α 和IL-1（双抗体夹心ELISA法，试剂盒为华美生物工程公司产品），治疗前及治疗后7d APACHE-Ⅱ及三组7 d的病死率。

1.3 统计学方法全部数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用方差分析及成组t检验，计数资料采用χ2检验，以P

2 结果

2.1 治疗前后各组实验室指标变化

3组治疗1 d，白细胞、血淀粉酶、血钙、内毒素、ALT、BUN及Cr均无明显改善，大黄附子汤和大黄汤组治疗3、7 d后，上述指标均明显改善（P

2.2 TNF-α 、IL-1变化

与治疗前比较，大黄附子汤组治疗3、7 d后TNF-α 、IL-l明显下降（P

2.3 三组患者APACHE-Ⅱ评分及7 d后病死率

治疗7 d后三组APACHEⅡ评分明显下降（P

2.4 三组患者PaO2 和PaO2/FiO2的变化

大黄附子汤组较健康对照组、大黄汤组PaO2 和PaO2/FiO2有明显改善（P

3 讨论

急性胰腺炎是临床常见的急腹症之一，其中SAP占20%～30%，病死率高达40%，目前认为，SAP实质上亦是一种严重的全身炎症反应综合征（SIRS），其机制是由于不同的致病因素通过引起胰腺腺泡细胞的损伤，引发活性胰酶的释放和单核巨噬细胞的激活，从而过度激活中性粒细胞，释放大量损害性炎性介质，经过这些炎性介质网络引起的连锁和放大效应，即所谓的级联效应（cascades）形成的恶性循环，导致MODS。而在胰外器官中，尤以ARDS最为突出。肺被认为是MODS发病的第一靶器官，也是多种致病因子的第一靶器官[ 6-7 ]。SAP时呼吸功能障碍的病理机制主要是由于内毒素的作用，内毒素及其产生的炎性介质如TNF-α 、IL-1等均可诱导内皮细胞表达大量黏附因子，是中性粒细胞与白细胞黏附于血管内皮细胞，引起肺毛细血管通透性增加及肺内血栓形成[ 8]。

SAP在中医学中属于“胃脘痛”、“脾心痛”等范畴。中医治疗SAP的治法是清热解毒、活血化瘀和通里攻下。因肝失疏泄，胆汁淤滞不畅，致脾胃运化失常，痰湿内生，阳气被遏。日久湿从热化，湿热壅结，以致寒热错杂，痰瘀凝滞，腑气不通，不通则痛而发本病。同时中医理论认为“肺与大肠相表里”。若肺气被邪毒所遏，失其宣肃，则喘促息数。传入阳明，与肠道糟粕搏结，肺气不通，而浊气又不能从下而出，扰乱了“肺与大肠相表里”的生理状态，而出现“喘”、“满”症情。在SAP初期，多有痛势急剧，痛时拒按，痛而有形，得食则甚表现，故为实痛。按照属寒属热，在气在血，审证求因，审因论治。腹痛以“不通则痛”为机理，且腑以通为顺，以降为和，所以在审因论治的基础上，结合通法，使病因得除，腑气得通，腹痛自止。为此，笔者选用通里攻下的经典名方，源自汉代张仲景《金匮要略》的大黄附子汤治疗SAP-ARDS患者。

本研究结果显示，大黄附子汤组患者较健康对照组、大黄汤组患者，治疗3、7 d血淀粉酶、血钙、PaO2和PaO2 /FiO2以及APACHEⅡ评分、病死率均明显改善，表明大黄附子汤可通过减轻SAP-ARDS患者的胰腺损害，纠正低氧血症，改善肺脏氧合功能，降低病情的严重度，降低病死率，改善SAP-ARDS患者的预后。分析其原因可能为：①大黄附子汤可明显减轻腹胀，使膈肌下降，缓解对肺的机械性压迫，改善呼吸功能；②解除麻痹性肠梗阻，肠道屏障功能恢复，减少肠道内毒素的吸收，从而减轻细胞因子和炎性介质的激活，对多器官起保护作用；③降低肠内压力，有利于胆汁和胰液的引流，阻止胰酶过度分泌和激活；④肠管蠕动增强，血液循环改善，并加快微循环血流速度，降低毛细血管通透性，提高肺通气、换气功能；⑤通过抑制NF-κBp65活化，下调TNF-α 、IL-1β等促炎细胞因子的释放，从而减轻肺组织损伤，阻止SAP的病程进展；⑥通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），降低血清TNF-α 、IL-1β含量，减轻肺损伤程度[ 10]；⑦通过降低血清脂多糖（LPS）水平，进而下调TNF-α 、IL-1β表达，上调IL-4表达，减轻SAP-ALI的程度[ 9]；⑧通过降低总肺水量（TLW）、肺血管外肺水量（EVLW）、肺泡上皮通透性（AEP），改善大鼠肺组织的水肿、出血、炎症程度及肺损伤学评分和肺湿/干质量比，明显改善SAP导致ALI的肺泡上皮功能障碍 [ 3 ]；⑨调节前列腺素（PGI2）与血栓素B2（TXB2）之间的平衡，保证组织器官微循环的灌注[ 10]，保护肺组织，降低肺组织中的内毒素、丙二醛（MDA）的含量，使还原型谷胱甘肽（GSH）含量增加，减轻肺脏的病理改变[ 11-12]。

大黄附子汤较大黄汤能更明显地改善SAP-ARDS患者的预后，可能与大黄与附子、细辛的配伍及整体治疗作用增强有关。大黄附子汤由大黄、附子、细辛组方，有效成分包括大黄素、乌头碱以及细辛醚等。该方药以既能通下又能化淤的大黄为君药，又以热、辛、甘之附子佐之，以附子温肾暖脾，扶助不足之阳气，以达扶正祛邪之功。附子善走之性，可增强大黄的通腑泻下作用；附子之刚燥，可制大黄的大寒。同时，方中大黄又可制约附子中乌头碱的毒性，同时可增强其疗效，扩大了治疗范围，加强了单味药的疗效。苦寒之大黄与辛热之附子配伍，寒热并用，首创温下先河，温补通下幷施，通下而不伤阳气，气血并调，三药共伍具有辛开苦降，清热解毒，化瘀散结之功，可泻下热结，荡涤积滞，通畅腑气，气血调和，邪去正安。其通腑利肠泻肺实，使肺气得以宣发肃降，ARDS病情得愈。

综上所述，大黄附子汤可降低SAP-ARDS患者体内炎性介质，改善氧合功能，降低病死率，明显改善患者预后，且大黄附子汤的治疗效果明显优于单纯大黄汤的治疗效果。但是，要完全揭示大黄附子汤对SAP-ARDS的作用机制，还需进行深入研究，如进一步阐明大黄附子汤对炎症介质上游的信号传导通路的影响，不同通路之间交叉和整合作用机制等。

参考文献

[1]李小彦，王小波，刘秀峰，等.重症急性胰腺炎患者器官功能衰竭的患病率及其危险因素分析[J].中华急诊医学杂志，2011，20（2）156-159.

[2]A bu-Zidan FM， Bonhan MJ， Windsor JA. Severity of acute pancreatit is a multivariate analysis of oxidative stress markers and modified G lasgow criteria [ J ].Br J Surg，2000，87（8）：1019-1023.

[3] 路小光，康新，战丽彬，等. 大黄附子汤对重症急性胰腺炎肺损伤大鼠肺泡上皮屏障功能的影响[J].中华急诊医学杂志，2011，20（2）151-155.

[4]Toouli J， Brooke-Smith M， Bassi C ，et al. Guidelines for the management of acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol，2002，17 Suppl：S15-39.

[5] 中华医学会呼吸病学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断标准（草案）[ J ].中华结核和呼吸杂志，2000，23（4）：203.

[6]Chen X，Li SL，Wu T，et al.Proteasome inhibitor ameliorates severeacute pancreatitis and associated[J]. World J Gastroenterol，2008，14（20）：3249-3253.

[7]陆一凡，雷若庆，许志伟.早期器官功能障碍的监测在重症急性胰腺炎治疗方案选择中的意义[J].中华外科杂志，2009，47（19）：1455-1258.

[8]路小光，战丽彬，康新，等.中性粒细胞弹性蛋白酶在重症胰腺炎急性肺损伤中的表达及大黄附子汤的干预作用[J].中华实验外科杂志，2010，27（12）：1901-1904.

[9]路小光，战丽彬，康新，等.重症急性胰腺炎并发肺损伤促/抗炎症因子的变化及大黄附子汤的干预研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2010，4（11）：2098-2103.

[10]刘竞，崔乃强.通里攻下法对腹膜炎大鼠脏器组织中PGF1/TXB2的影响[J].中国中西医结合外科杂志，1998，4（1）：26-27.

[11]赫曼，柴琛，曹农，等. 髓过氧化物酶在腹腔灌洗治疗重症急性胰腺炎急性肺损伤中的作用[ J / CD] . 中华危重症医学杂志：电子版，2010，3（ 1） ：06-11.

[12]赵卫川，赵琪.腹腔感染大鼠肺泡巨噬细胞对肺组织的细胞毒作用及下法对其影响[J].中国中西医结合杂志，1998，5（3）：135-137.

（收稿日期：2012-11-18）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.04.014

基金项目：国家自然科学基金（81173397、30971626、30672767、 81202831）；辽宁省科技攻关层次计划课题（2007E21SFl98）；辽宁省教育厅资助项目（20060046）

作者单位：563003 贵州省遵义，遵义医学院研究生学院（吕春雨、梁正凯）；大连大学附属中山医院急诊科（路小光、康新、范治伟、王小周、姜磊）；大连医科大学中西医结合研究院（战丽彬）；大连医科大学附属二院（于健）；大连市中心医院（杨荣利）

通信作者：路小光，Email：.cn

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