COX—2抑制剂治疗良性前列腺增生症引起夜尿症的临床研究

摘 要 目的：研究COX-2抑制剂对BPH患者发生夜尿症的疗效。方法：100名患有良性前列腺增生症的患者，平均年龄67岁（59～79岁），均有夜尿频的症状，并且夜尿次数>2次，均服用α-受体阻滞剂，但夜尿症改善不明显，随机分为两组：一组给予100 mg塞来昔布每晚口服；另一组给予100 mg安慰剂每晚口服，总共持续2周。对比两组服药前后夜尿症改善情况。结果：服用COX-2抑制剂组后，平均夜尿次数由（6.05±2.3）次/晚降为（2.4±1.8）次/晚（P0. 05）。未发现COX-2抑制剂有明显的不良反应。结论：COX-2抑制剂对患有难治性夜尿症的BPH患者是有效安全的。

关键词 COX-2抑制剂 疗效 良性前列腺增生症 夜尿症

中图分类号：R971.1； R969.4 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2012）23-0015-03

Effect of cyclooxygenase-2 inhibitor

in the treatment of nocturia caused by benign prostatic hyperplasia

ZUO Li， LI Shou-chun， ZOU Jian-gang， ZHOU Zhong-xing， WU Xiao-peng， LU Shu-yan

（Changzhou 2nd People’s Hospital affiliated to Nanjing Medical University， Changzhou 213003， China）

ABSTRACT Objective： To estimate the efficacy of celecoxib， a cyclooxygenase-2 inhibitor， in the treatment of patients with BPH complaining of nocturia. Methods： We assessed 100 BPH patients with symptoms of nocturia at average age 67 （59～79）. Among them， the nocturnal frequency should be more than 2， associated with the failure treatment of alpha-blocker. They were randomly divided into two groups： experimental group was received 100 mg of celecoxib at 9 PM for 2 weeks and control group was treated with placebo. Results： The nocturnal frequency was decreased from （6.05±2.3） to （2.4±1.8） （P

KEY WORDS cyclooxygenase-2 inhibitor； treatment； benign prostatic hyperplasia； nocturia

良性前列腺增生症（BPH）目前已经成为世界各地泌尿外科疾病中最为常见的疾病之一。虽然前列腺增生症主要是梗阻性的，但其会产生膀胱顺应性的变化从而导致更多的刺激症状，如夜尿症[1]。通常情况下，成年人夜尿次数不会大于2次，而夜尿症则是导致睡眠不足从而削弱患者生活质量的诱因，同样也伴随着夜间死亡率的增加[2]。有研究报道，良性前列腺增生和前列腺炎症之间有相互关系[3]。BPH伴随的炎症因素可能部分地促使下尿路症状的发展，也可能影响前列腺组织的生长。夜尿症是良性前列腺增生症最普遍的症状，目前良性前列腺增生症常用α1-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂来治疗，然而这些药物对夜尿症的有效率报道的只有25%～39%[4]。

已经有一些研究报道了关于COX-2抑制剂药物在治疗前列腺炎的尿频等症状的疗效。我们通过加服环氧化酶-2抑制剂塞来昔布（100 mg胶囊）来研究评价COX-2抑制剂对BPH患者伴发夜尿症的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

从2011年6月-2012年6月，100名夜尿次数>2次的BPH患者入组本研究，平均年龄67岁（59～79岁），这些患者排尿频率增多，但每次尿量不多，有尿等待、尿分叉等现象，有高血压者需在用药后血压保持平稳才能纳入本研究，入选对象均有夜尿频的症状，尽管这些研究对象服用了1个月以上的α-受体阻滞剂，但他们每晚夜尿次数仍大于2次。将100名研究对象随机分为两组：一组给予100 mg塞来昔布每晚口服；另一组给予100 mg安慰剂每晚口服。

1.2 入选条件

所有对象的尿培养都是阴性。排除标准包括：①既往接受过前列腺手术者，②前列腺特异性抗原（PSA）大于10 ng/ml者，因其高度提示前列腺癌，PSA在4.1～10 ng/ml的对象者需穿刺确诊为前列腺良性增生，且至少行穿刺后1月才能纳入；③糖尿病患者，因为糖尿病患者可能合并有膀胱区周围神经病变；④对研究药物中任一成分有过敏者。

1.3 给药方法

研究对象每晚9点睡前给予100 mg塞来昔布，治疗持续2周。在治疗前后分别通过回答IPSS问卷中夜尿问题的评分来分为3个等级：最佳（夜尿消失或减少了≥2次/夜），提高（夜尿减少了1次/夜），或维持现状。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以 （x±s）表示，计数资料组间比较采用t检验，以P

2 结果

所有100位患者都完成了2周的研究期。服用塞来昔布后，平均夜尿次数由（6.05±2.3）次/晚（4～8次/晚）降为（2.4±1.8）次/晚（1～4次/晚）（P0. 05），服药后获得最佳反应的比例为2%，夜尿改善的比例为6%。服用塞来昔布后总的来说耐受性是比较好的，没有一位研究对象中途退出试验，除了有4名（4%，均来自服用塞来昔布组）患者有轻度胃部不适，无严重不良反应的报告。

3 讨论

COX也称前列腺素H合成酶，催化花生四烯酸转化成前列腺素环内过氧化物（PGH），然后PGH在一系列酶催化的作用下生成各种前列腺素及血栓素。COX-2为诱导酶，主要存在于炎症组织中，COX-2产生以后会聚集大量前列腺素类物质，后者可以增加血管通透性，进而促进炎症性细胞及酶等的外渗，介导局部炎症引起水肿。塞来昔布的作用机制就是通过抑制COX来阻止花生四烯酸合成前列腺素从而抑制炎症反应。炎症的初始阶段会诱导COX-2生成，进而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚集，尤其是前列腺素E可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布则能通过抑制COX-2组织炎性前列腺素类物质的产生及扩散，达到抗炎镇痛及退热等作用。本研究中，我们推测塞来昔布可能通过抑制膀胱区COX-2的活性以及阻止前列腺素的产生和扩散，从而减少膀胱感觉过敏来降低夜尿次数。另外，塞来昔布在选择性抑制COX-2致炎作用的同时，保留COX-1的生理性保护作用，最大程度地降低不良反应的发生。本组治疗期间仅个别患者出现轻微的胃肠道不良反应，未出现严重不良反应，显示该药具有较好的安全性以及耐受性。

体外及体内试验表明[5]，塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不会影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成，但能发挥很好的抗炎效果，而且不干扰在胃、肠、血小板和肾等组织中与COX-1相关的正常生理过程。这样既能达到有效抑制炎症加剧及进展，同时又很大程度地降低了引起各类不良反应的可能性。本研究中，塞来昔布改善或消除夜尿症的比率为84%，考虑到α-受体阻滞剂没有充分改善这些患者的夜尿症，塞来昔布的疗效还是非常令人鼓舞的。Sanjai 等 [6]曾报道26名患者在睡前服用单剂量的双氯芬酸（非特异性环氧合酶抑制剂）能够降低夜尿频率。Al-Waili[7]报道了100 mg吲哚美辛栓能改善所有15位患者的夜尿症状。但目前仍不知道究竟是COX抑制剂的哪个亚型在发挥缓解夜尿的作用。Wang等[8]报道过BPH中的慢性炎症伴随着腺上皮中COX-2的局部上调。这种COX-2异构体虽主要在肾血管中表达，但已经有一些研究表明，在人类前列腺组织中有COX-2 mRNA的表达，这提示塞来昔布也有可能通过抑制前列腺组织中COX-2的表达来减少夜尿频率。

4 结语

COX-2抑制剂塞来昔布（100 mg胶囊）对由BPH引起的夜尿增多是有效的。我们的研究为BPH患者难治性夜尿症提供了新的治疗选择。应该强调的是，对于COX-2抑制剂在BPH发生夜尿症患者中的疗效还需要更大样本量的研究所证实。

参考文献

[1] Gerber GS， Brendler CB. Evaluation of the urologic patients：History， physical examination， and urinalysis[M]//Wein AJ， Kavoussi LR， Peters CA， et al. Campbell-Walsh Urology， Vol. 3. Philadelphia： Saunders Elsevier， 2007： 81-110.

[2] Stewart RB， Moore MT， May FE， et al. Nocturia： a risk factor for falls in the elderly[J]. J Am Geriatr Soc，1992， 40（12）： 1217-1220.

[3] Di Silverio F， Gentile V， De Matteis A， et al. Distribution of inflammation， pre-malignant lesions， incidental carcinoma in histologically confirmed benign prostatic hyperplasia： a retrospective analysis[J]. Eur Urol， 2003， 43（2）： 164-175.

[4] Johnson TM， Jones K， Williford WO， et al. Changes in nocturia from medical treatment of benign prostatic hyperplasia： secondary analysis of the Department of Veterans Affairs Cooperative Study trial[J]. J Urol， 2003， 170（1）： 145-148.

[5] 梅之南， 施震， 汪细， 等.COX-2抑制剂的合成[J]. 中国医药工业杂志，2000， 31（10）： 433-443.

[6] Sanjai KA， Adebanji BA， Neilson D， et al. Diclofenac for treatment of nocturia caused by nocturnal polyuria [J]. Eur Urol， 2006， 49（4）： 720-726.

[7] Al-Waili NS. Increased urinary nitrite excretion in primary enuresis： effects of indomethacin treatment on urinary and serum osmolality and electrolytes， urinary volumes and nitrite excretion[J]. BJU Int， 2002， 90（3）： 294-301.

[8] Wang W， Berg A， Damber JE. Chronic inflammation in benign prostate hyperplasia is associated with focal upregulation of cyclooxygenase-2， Bcl-2 and cell proliferation in glandular epithelium[J]. Prostate， 2004， 61（1）： 60-72.

（收稿日期：2012-08-28）