阿卡波糖在糖耐量减低、2型糖尿病及脂代谢异常中的临床应用

【关键词】 阿卡波糖； 2型糖尿病； 糖耐量； 脂代谢

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.12.103

餐后高血糖是最早反应血糖控制异常的指标之一，餐后高血糖使糖耐量异常向2型糖尿病方向发展，同时也是糖耐量减低和2型糖尿病患者并发症发生的危险因素[1]。因此，在糖代谢受损患者中，对于防治向糖尿病方向发展，降低餐后高血糖尤为重要。阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制剂，可通过延缓碳水化合物在小肠中的吸收，降低餐后高血糖，这一作用机制可以在不升高胰岛素水平的情况下控制血糖[2]。

1 糖耐量减低和2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，它最初以无症状的胰岛素抵抗为特点而起病，而后发展为餐后高血糖，最终进展为临床2型糖尿病。2型糖尿病的主要代谢缺陷是胰岛素抵抗，B细胞功能紊乱和肝糖产生过多。这些潜在缺陷在临床糖尿病起病之前数年就开始发生，而糖尿病则在临床诊断之前5~10年可能就已经存在。世界卫生组织和美国糖尿病学会认识到早期血糖调节功能受损，如空腹血糖升高和糖耐量减低有临床意义，并就此制订了糖尿病前期血糖异常状态的诊断标准，如6.1 mmol/L≤空腹血糖

测定空腹血糖可用于发现空腹血糖升高和糖耐量减低的人群，但必须认识到这属于两个不同的范畴。美国糖尿病协会随访报告表明，肝糖输入增加和早期胰岛素分泌缺陷是糖耐量减低的特征，而外周胰岛素抵抗是空腹血糖升高的特点。因此，空腹血糖升高和糖耐量减低均为2型糖尿病的危险因素。

流行病学研究表明，餐后高血糖的毒性反应比空腹血糖升高毒性反应尤为严重。美国糖尿病学会研究表明，降低空腹血糖后，餐后2 h血糖与死亡率风险相关；相反，降低餐后2 h血糖后空腹血糖水平与死亡风险没有独立的相关关系。

生化方式干预仍然是所有血糖异常阶段的第一线治疗。前瞻性试验的结果表明，生活方式干预可降低发生糖尿病风险，但人们一致认为，在普遍人群中改变生活方式是很大的挑战。因此，对众多患者而言，很可能需要通过药物来强化生活方式的改变。

2 阿卡波糖的临床应用

预防非胰岛素依赖型糖尿病研究(STDP-NIDDM)试验观察到了阿卡波糖对糖耐量减低患者进展为糖尿病的作用，在此研究中有1428例糖耐量减低的患者，其中阿卡波糖组(714例)服用阿卡波糖，3次/d，100 mg/次，安慰剂组(714例)服用安慰剂，治疗5年，平均随访3年余发现，阿卡波糖可使糖耐量减低者向临床糖尿病转变的风险降低36%[7]。

阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，它的结构与寡糖非常相似，因此能够竞争性地与α糖苷酶受体相结合，结合的同时并不被α糖苷酶所分解，而与阿卡波糖结合后的α糖甘酶无法再与寡糖结合，也就无法将其分解释放。正常情况下，人体于小肠上部相对较短的一段把碳水化合物吸收完毕，导致了餐后血糖的快速升高。由于碳水化合物消化、吸收所需要的酶存在于整个肠道，而不仅仅位于小肠上部，阿卡波糖降低了小肠上部的糖水化合物吸收，而未能在小肠上部吸收的糖水化合物可以继续在空肠、回肠中被逐步吸收从而减慢葡萄糖的吸收，因而利用整个肠道完成了这一吸收过程。阿卡波糖本身并不促进胰岛素分泌，因此阿卡波糖单独使用不会造成低血糖。阿卡波糖仅1%~2%吸收入血，对肝、肾影响小，与其他药物相互作用较少，在轻、中度、肝肾损伤的患者无需调整剂量[8]。阿卡波糖可以配合饮食控制，用于2型糖尿病和IGT人群。国家药监局于2002年正式批准增加IGT适应证，到目前为止，阿卡波糖也是全球唯一经政府批准用于干预IGT的降糖药物。阿卡波糖可与其他多种降糖药物联合应用。阿卡波糖与胰岛素等其他药物联合应用时可减少低血糖的发生。

阿卡波糖的特点是能延缓肠道碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖，同时降低餐后高胰岛素血症，减轻餐后三酰甘油的升高，使体重略有下降，且能动员肠道类胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，后者可使IGT中β细胞分泌胰岛素的轻度缺陷得到恢复。

阿卡波糖主要的不良反应是胃肠道反应，表现为胃肠胀气和肠鸣音亢进，偶有腹泻和腹胀，极少见腹痛。这是由于阿卡波糖抑制小肠壁细胞α葡萄糖苷酶的活性，使糖水化合物的吸收变慢，过多的碳水化合物进入后被发酵所致。通过采用小剂量开始，逐渐增量的给药方式(第1周25 mg，3次/d；第2周50 mg，3次/d)可以使患者逐步耐受[9]。另外，阿卡波糖可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢，因此在其他降糖药物联合应用时，若出现急性的低血糖，不使用蔗糖而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应。

阿卡波糖能降低餐后高血糖，该药是α-糖苷酶抑制剂，可通过延缓碳水化合物在小肠中的吸收，降低餐后高血糖，可联合饮食治疗，降低2型糖尿病的血糖[10]。当阿卡波糖或磺脲类单独治疗不能很好的控制血糖时，阿卡波糖可以和磺脲类、胰岛素或二甲双胍类联合使用。与磺脲类和胰岛素不同的是，阿卡波糖可在不增加胰岛素分泌的情况下降低血糖，单独使用时不会有低血糖风险。而餐后高血糖会影响血糖控制的各方面，阿卡波糖可通过影响餐后高血糖，既降低空腹血糖，又可降低糖化血红蛋白。

临床观察显示，阿卡波糖对胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的血糖控制效果与磺脲类药物格列本脲和胰岛素增效剂二甲双胍的效果一致[11]。与格列本脲不同的是，阿卡波糖不会增加胰岛素的分泌，由于2型糖尿病为慢性进展性疾病，单药治疗常常不能取得长期的血糖控制效果。阿卡波糖通过不同于二甲双胍或磺脲类的机制，改善血糖控制，因此联合治疗时可取得更多的益处。

阿卡波糖对糖尿病血脂异常也有益处，可降低甘油三脂、低密度脂蛋白、胆固醇、餐后游离脂肪酸和残留样颗粒胆固醇水平，以及升高高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值[12]。有证据表明，阿卡波糖治疗血脂谱的改善程度独立于所取得的血糖控制，阿卡波糖调节脂代谢的能力对降低患者的总体用药负担可能很重要[13]。

阿卡波糖可提高胰岛素敏感性，降低餐后高血糖和胰岛素水平。胰岛素抵抗与包括高血压和异常血脂的多种心血管危险因素相关，而且胰岛素抵抗还会增加动脉膜中层厚度[14-15]。阿卡波糖能明显提高糖耐量试验和2型糖尿病确诊患者的胰岛素敏感性。

2型糖尿是一种促凝状态，有证据表明阿卡波糖可通过降低进餐引起的凝血活化，减少血栓形成，而且治疗能显著降低空腹状态下促凝底物纤维蛋白原的水平[16]。

综上所述，预防2型糖尿病和糖尿病相关的并发症，以及改善血脂、改善胰岛素抵抗，阿卡波糖担负着重要的作用。预防餐后高血糖能降低糖耐量减低和临床2型糖尿病患者的并发症。基于阿卡波糖多重有益的代谢作用，为糖尿病患者提供多方位的保护机制。

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(收稿日期：2012-02-27) (本文编辑：李静)