替比夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化2年随访观察

【摘要】 目的 探讨失代偿期乙肝肝硬化患者应用替比夫定（LDT）治疗的2年临床效果及对病程进展的影响。方法 患者随机分成治疗组（12例）和对照组（13例）。治疗组服在对照组常规综合治疗基础上加用LDT，600 mg/d，随访时间为2年。结果 治疗组和对照组死亡率分别为8.3%与23.1%（P

【关键词】 慢性乙型肝炎； 肝硬化； 替比夫定

慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略是长期抑制或清除乙型肝炎病毒（HBV）［1，2］。目前全球公认的有效抗病毒药物共有两大类:干扰素和核苷类药物［3，4］。为了进一步评价替比夫定对失代偿期乙肝肝硬化治疗的效果和安全性，笔者从2008年6月～2009年6月对部分在本院就医的失代偿期乙肝肝硬化患者应用替比夫定治疗，对其2年来的治疗效果和安全性进行了密切的观察，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》的失代偿期乙肝肝硬化诊断标准［4］，从2008年6月～2009年6月选取血清定量HBV-DNA（+）的失代偿期肝硬化患者25例，年龄37～67岁，平均为（45±10）岁，Child-Pugh评分在5～13分，分级分别是A级4例、B级16例、C级5例。这些病例按照入院及门诊就诊顺序随机分为替比夫定治疗组和对照组，其中治疗组12例，对照组13例，两组年龄、肝功能水平及Child-Pugh分级相当，无显著性差异。排除标准：重叠甲型、丙型、丁型、戊型肝炎感染、脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病和妊娠妇女。

1.2 治疗方法 对照组给予常规对症支持治疗，替比夫定治疗组在常规治疗基础上给予替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600 mg口服，1次/d。

1.3 观察指标 所有患者于治疗前和治疗后每隔3个月检测肝功能、血清HBV-DNA定量及乙肝六项。肝功能检测采用美国RA21000型全自动生化分析仪，乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）定量检测采用荧光定量聚合酶链发应（PCR）法，以上试剂为晶美生物工程有限公司产品。每隔3个月检测HBV YMDD变异。

1.4 统计学方法 用SPSS 11.0软件进行分析，两组计量资料采用均数±标准差（ x±s）表示，均数比较采用t检验，率的比较采用χ2>/sup>检验。P

2 结果

2.1 肝硬化并发症发生情况和生存率比较 随访结束，治疗组死亡1例病例，死于肝功能衰竭；对照组共死亡3例，其中1例为肝功能衰竭，1例为继发感染，1例为上消化道大出血。两组死亡率分别为8.3%与23.1%，差异有统计学意义。

2.2 血清乙型肝炎病毒学指标的变化 血清病毒学指标：治疗组6个月出现HBeAg转阴1例，HBV-DNA在治疗后3月、6月、12月及24月测不出率分别为58.3%（7例）、66.7%（8例）、75%（9例）、91.7%（11例），与对照组0.0%（0例）、7.7%（1例）、7.7%（1例）及7.7（1例）比较统计学有非常显著性差异（P

2.3 生化指标与Child-Pugh评分 经观察，治疗组治疗后TBIL、ALT、AST均不同程度下降，ALB升高，Child-Pugh评分降低，疗效明显优于对照组（P

表1 两组治疗前后肝功能变化情况对比

注：两组相比较，*>/sup>P

2.4 不良反应 替比夫定治疗期间患者耐受性较好，1例患者出现轻微腹泻，1例出现上呼吸道感染，其余未发现明显的副作用。

3 讨论

目前公认的抗HBV药物主要有两类:一是α2干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素;另一类是核苷类似物。而失代偿期肝硬化属于肝病晚期，并发症较多，预后极差，治疗上主要以对症、支持为主。干扰素对失代偿期肝硬化患者因副作用大而慎用。我国2005年慢性乙型肝炎防治指南［4］认为，肝硬化患者通过抑制病毒复制，能改善肝功能，延缓疾病的进展和减少原发性肝癌的发生，延缓或减少肝移植的需求，故推荐肝硬化患者可考虑应用核苷类抗病毒药物治疗。

近年来，新一代核苷类似物成为乙型肝炎抗病毒治疗研究热点，但目前研究多局限于慢性肝炎患者，对于失代偿期肝硬化的抗病毒治疗研究较少［5，6］。作为最新上市的强效抗病毒核苷类似物，替比夫定在病毒学、生化学、组织学改善等方面具有明显的优势。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性［7］，实验及早期临床研究均证实其是一种特异而高效的抗HBV药［8］。本研究治疗组病例应用替比夫定治疗24个月，除死亡病例外，其余患者治疗后病情缓解并趋于稳定，肝功能好转或恢复正常；Child-Pugh计分下降，与对照组相比较，有显著统计学意义。HBV-DNA水平显著下降，在治疗第3个月时，58.3%患者测不出，而此时对照组测不出率为0，至观察结束，治疗组所有存活病例均测不出HBV-DNA，并且在第6周时1例患者出现HBeAg转阴。笔者认为病毒复制的减少可以导致肝脏炎症活动的减少，从而很好的延长患者的生存期，提高了生存率。同时替比夫定通过抑制HBV-DNA，减少因乙肝病毒产生的对肝细胞的免疫攻击，改善肝脏功能，肝脏炎症的逐渐减轻或停止，从而降低或延缓肝病进展，为病情恢复争取时间，同时可为肝移植治疗打下基础。

文献［9，10］报道，替比夫定不良反应发生率为5%，如上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血肌酸激酶升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等，一般能够耐受。本治疗组患者治疗期间耐受性较好，仅2例患者分别出现上呼吸道感染和轻微腹泻。在核苷类似物应用中有两个问题:一是耐药，二是停药后应答不持久。第二个问题可以通过延长患者服药时间来预防。但对于替比夫定应用中的耐药问题，目前尚无特殊办法。本研究中，有1例患者在第12个月时出现耐药，基因分析发现YMDD变异，YMDD变异率1年为8.3%。对替比夫定的耐药问题后续将会进一步观察，收集数据进行进一步分析。

综上所述，本研究认为，替比夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化，可以较快地抑制病毒复制，改善肝功能，减缓病情发展。

参 考 文 献

［1］ Chang TT，Lai CL，Kew Yoon S，et al.Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.Hepatology，2010，51（2）:422-430.

［2］ Leung N，Peng CY，Hann HW，et al.Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B:a randomized international study of entecavir versus adefovir.Hepatology，2009，49（1）:72-79.

［3］ Gisbert JP，Chaparro M，Esteve M.Review article:prevention and management of hepatitis B and C infection in patients with inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（6）:619-633.

［4］ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2005，13:881-891.

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［9］ Hou J，Yin YK，Xu D，et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:Results at 1 year of a randomized，double-blind trial.Hepatology，2008，47（2）:447-454.

［10］ Ching-Lung Lai，Edward Gane，Yun-Fan Liaw，et al.Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B.N Engl J Med，2008，358:1517-1518.