特发性肺纤维化急性加重的研究进展

【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2009)01-0023-02

【摘要】特发性肺纤维化(IPF)发病隐袭，病情逐渐加重，但有些患者会出现急性、致命性的临床恶化，称为IPF急性加重(AEIPF)。AEIPF指排除心衰或感染因素，出现呼吸困难急性加重、血氧下降、肺内渗出影像增加，病程小于1个月。肺CT内磨玻璃影增加，病理以普通型间质性肺炎(UIP)叠加弥漫性肺泡损伤(DAD)为特征。AEIPF的发病率是未知的，预后差，糖皮质激素联合抗凝治疗有效，但需进一步验证。

【关键词】IPF；AEIPF；UIP；DAD

特发性肺纤维化(IPF)是指原因不明的以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理表现的慢性、进行性、致命性间质性肺疾病。IPF患者预后差，诊断后的中位生存期为3年，死因通常为慢性进展性呼吸衰竭。近年来，发现稳定期或稳定期过后的患者突然出现病情急性加重，发生呼吸衰竭而死亡，称为IPF急性加重(AEIPF)。

1 AEIPF的定义

1993年Kondoh等[1]描述了3例AEIPF患者，症状为流感样症状，咳嗽、发热、白细胞增多、进展性低氧血症，缺少明显的感染征象，开胸肺活检显示普通性间质性肺炎(UIP)叠加弥漫性肺泡损伤(DAD)，之后提出了AEIPF诊断标准，但未得到推广。

目前认为AEIPF确诊应同时满足以下6条标准[2]：①曾确诊为IPF或同时诊断IPF；②1个月内呼吸困难急剧恶化；③肺HRCT网格影和蜂窝肺叠加新出现的双侧磨玻璃影和(或)实变影；④血氧较已知的动脉血气下降；⑤经气管内吸引或经支气管肺泡灌洗(BAL)检查，肺内细菌感染被排除；⑥排除左心功能衰竭、肺栓塞和已明确的急性肺损伤病因(败血症、误吸、创伤、输血、肺挫裂伤、脂肪栓塞、药物中毒、急性胰腺炎、心肺分流术)。

AEIPF确诊存在困难，典型AEIPF肺HRCT上可有磨玻璃影，但磨玻璃影本身无特异性，也可能合并了肺内感染；对于肺内出现新的渗出影像，合并严重的呼吸困难和低氧血症IPF患者，未行气管插管，BAL检查非常困难；不管IPF患者是否给予机械通气，开胸肺活检对于AEIPF都是禁忌的：一些IPF患者存在亚急性加重，病程可能大于1个月，但是他们有典型的病理表现；也有一些患者以前未确诊IPF，但出现急性呼吸衰竭，外科肺活检证实DAD叠加UIP。

2 AEIPF的发病率

关于AEIPF发病率，目前尚不清楚。缺少病理确诊，AEIPF的发病率可能会高估，相反也会低估。据Kim等[3]报道，经病理诊断的147例IPF患者1年内AEIPF发病率为8.5%，而尸检显示50%以上患者存在DAD。Saydain等[4]报道38例入住ICU的IPF患者，其中有15例患者死亡，而9例经病理证实为DAD。虽然AEIPF的发病率仍然不清楚，专家支持AEIPF的发病率为每年5%~19%。

3 AEIPFI临床、病理及生物学标记物特征

关于AEIPF的临床、影像和病理特征，报道很多，Ambrosini等[5]报道了5例AEIPF患者，都存在呼吸困难和低氧血症，病理证实为DAD，4例诊断后31d内死亡。Kim等[3]报道了经病理诊断的147例IPF病例中，11例患者发生了AEIPF，AEIPF和未发生AEIPF患者年龄、吸烟状态、氧合及肺功能参数未发现有统计学差异，IPF确诊到发生AEIPF时间为3~60个月，所有AEIPF患者肺CT上都出现新的磨玻璃影，同时病理显示UIP叠加DAD，BALF细菌培养阴性，中性粒细胞增加，AEIPF的死亡率为81.8%，且大部分患者发生在第1个月内。多数AEIPF患者的影像学特征是网格影和蜂窝肺叠加新的磨玻璃影，磨玻璃影程度不一，可能是AEIPF患者的预后因素。Akira等[6]回顾了17例AEIPF患者，发现磨玻璃影不仅和蜂窝肺相互叠加，也存在无病变区域内，呈多灶性或弥漫性分布，磨玻璃影多灶性和弥漫性分布的患者较周边性分布的患者预后差。AEIPF患者病理也可表现机化性肺炎。Th2介导的炎症反应ST2基因产物过度表达是IPF早期阶段的特点，AEIPF与稳定期的IPF患者与健康者比较发现血清可溶性ST2蛋白水平增加，这也表明Th2介导的炎症反应可能是AEIPF主要的发病机制。

4 AEIPF的病因学

目前研究未发现AEIPF有明确的病因，EB病毒、巨噬细胞病毒、人类疱疹病毒-8未证实和AEIPF有关，一些患者发现了巨噬细胞病毒包含体，但也未证实和其发病有关[7]。有报道发现纤维支气管镜检查和开胸肺活检与AEIPF发生有关，经开胸肺活检诊断的236例弥漫性肺实质性肺疾病(DPLD)患者，5例发生急性加重，其中3例UIP，1例NSIP，1例COP[8]。AEIPF患者BAL检查显示中性粒细胞较以前增加，发生的时间一般为48h~18d，可见发生AEIPF也可能与肺活检无关，可能和术后机械通气时间过长有关。

5 AEIPF的治疗

糖皮质激素、免疫抑制剂及抗炎药(环磷酰胺、环孢霉素A、吡非尼酮)和抗凝药用于治疗AEIPF，但无随机对照研究证实哪些治疗有效。

Kondoh等[1]发现大剂量糖皮质激素冲击治疗(甲基强的松龙500~1000mg/d，3d)可改善患者，但死亡率仍很高，Akira等[6]发现外周渗出影像的患者应用激素冲击疗法较多灶性及弥漫性分布的患者预后好。应用低剂量激素治疗ARDS患者，同时延长治疗时间，发现治疗组较安慰剂组肺顺应性有改善，机械通气时间缩短，但两组间死亡率无差异。曾有人应用甲基强的松龙治疗ARDS患者，开始1mg/(kg・d)，持续14d，随后14d减量，发现患者死亡率下降，但未在AEIPF中证实[9]。有人应用环孢霉素A1.0~2.0mg/(kg・d)联合糖皮质激素治疗AEIPF，发现患者症状改善，生存期延长，但发现环孢霉素A有明显副作用：肺结核和病毒性脑炎[10]。有研究发现环孢霉素A改善IPF患者的预后，但整体的生存率仍然较差，目前很少支持环磷酰胺治疗AEIPF。

吡非尼酮是新型的抗炎和抗纤维化药，在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中发现吡非尼酮组无一例发生AEIPF，而安慰剂组有13.9%发生AEIPF，原因不清[11]。抗凝治疗用于治疗肺纤维化，可预防原位血栓形成，减弱肺泡破裂后血栓刺激物的产生，预防急性肺损伤后肺泡内纤维素的沉积，有研究发现激素联合抗凝治疗，患者生存率较激素治疗组预后好，减少AEIPF的死亡率，但本研究缺少双盲、安慰剂对照。AEIPF患者接受有创性机械通气后，一般预后较差，肺保护性通气策略联合抗炎或抗凝治疗疗效如何，需进一步研究。

6 专家对AEIPF诊断和治疗的建议

IPF患者病情急性恶化，专家推荐先行肺HRCT和BAL检查，明确肺内磨玻璃影是否加重及肺内是否有感染可能。对于机械通气患者，气道平台压应小于30cmH2O，给予吸氧，以减轻肺内低氧状态。一旦感染被排除，立即给予甲基强的松龙2mg/kg，持续2w，接着减量。维持患者血糖在80~110mg/dl，以减少糖皮质激素引起的肌病几率[12]。AEIPF患者经糖皮质激素治疗3~4d后，如疗效差，改用环磷酰胺2mg/kg，如患者病情改善，应继续予硫唑嘌呤口服。

【参考文献】

[1] Kondoh Y，Taniguchi H，Kawabata Y，et al.Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis：analysis of clinical and pathologic findings in three cases.Chest，1993，103：1808~1812.

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[收稿 2008-11-19]