组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

[摘要] 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶，与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。

[关键词] 组蛋白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤

[中图分类号] R977.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）06（a）-0015-07

Research progress of histone deacetylase inhibitors

GU Hua-wei LIU Yan SANG Jun-xia LIU Jing

Pharmacy of Department，the Fourth Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology；Tumor Hospital of Anyang City in Henan Province，Anyang 455000，China

[Abstract] Histone deacetylase（HDACs） is a kind of protease which plays an important role in the modification of chromosome and regulation of gene expression，and is closely associated with the occurrence and development of tumor.Histone deacetylase inhibitors（HDACIs） of great significance in the development of the antitumor drugs.The molecular structures of HDACs，HDACs with malignant tumor，the molecular structures of HDACIs，main design ideas of HDACIs，structure-activity relationship were reviewed in this article.

[Key words] Histone deacetylase；Inhibitors；Tumor

近年来，肿瘤已经成为威胁人类健康的一大杀手。2012年全球新增癌症病例达到1400多万例，预计在未来20年内，癌症死亡人数将从每年820万飙升至1300万[1]。2014年2月3日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，全球癌症死亡率正在以惊人的速度增加，平均每8个死亡病例中就有1例死于癌症。目前肿瘤治疗方法主要是手术治疗、化学疗法和放射治疗，花费高、治愈率低、副作用大，给患者造成了沉重的负担，如何解决这些问题成为科研以及医务工作者密切关注的问题。

随着表观遗传学、分子生物学等研究的深入，越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与基因水平的病变密不可分。组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase，HATs）与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDACs）是调控基因转录与表达的两个主要酶家族。HATs将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，降低组蛋白与DNA的结合，激活基因转录及表达；HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA的结合，染色质致密卷曲，从而抑制基因的转录及表达。在肿瘤细胞中，HDACs过度表达，去乙酰化作用增强，抑制了特定基因的表达，与肿瘤的发生发展具有密切联系[2-3]。早在1990年就有科学研究[4-5]表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）有助于抑制肿瘤细胞的存活。本文就HDACs与肿瘤的关系及其现阶段已经上市、处于临床及临床前研究的抑制剂进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供一些新思路。

1 HDACs的结构及其与肿瘤的关系

真核细胞中，染色质由DNA、组蛋白及其他蛋白组成。组蛋白构成的八聚体紧紧环绕在DNA周围，构成核小体，是染色质的基本组成单位。组蛋白的N-端氨基酸是可被修饰的活性位点，可以发生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，调控基因的表达。HDACs可能通过以下2种机制调控基因的表达：①HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制；②HDACs使一些非组蛋白在DNA附近集聚，与组蛋白N-端活性位点发生作用，影响转录过程[6-9]。

目前已知的人类HDACs存在18种亚型，根据结构和功能可以分为以下4类。Ⅰ类：HDAC1～3和8；Ⅱ类：HDAC4～7，9～10；Ⅲ类：SIRT1～7；Ⅳ类：HDAC11[10-11]。其中Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类HDACs为Zn2+依赖酶，Ⅲ类为NAD+依赖酶。Zn2+依赖的HDACs是研究的主要靶点，其仅有HDAC4、HDAC7和HDAC8获得了蛋白晶体结构（图1）。表观遗传学研究[12]表明，在众多的亚型中，HDAC1和HDAC2与肿瘤发生发展的关系最为密切。

图1 HDAC8的晶体结构及其与TSA结合（PDB ID：1T64）

组蛋白的乙酰化与去乙酰化分别受HATs和HDACs的调控，一旦平衡被打破，基因的转录过程将失调。病理情况下，HDACs过度表达，一些肿瘤抑制基因转录受到抑制，引起一系列疾病。例如，HDAC1在胃癌[13]和前列腺癌[14]中高表达，HDAC1和HDAC6在胸腺癌中高表达[15-16]，HDAC2和HDAC3在结肠直肠癌中高表达[17-18]等。因此，HDACs是抗肿瘤药物研发中的一个重要靶点。

2 HDACIs的结构及其与肿瘤的关系

目前设计开发的HDACIs种类繁多，根据其化学结构可以分为4类：①异羟肟酸类；②苯酰胺类；③环肽类；④羧酸类。按照其结构特征又可分为3部分片段：①与Zn2+络合的异羟肟酸结构；②中间的脂肪链连接部分；③亲脂性的帽子结构，与受体口袋疏水性结合。临床实验及临床前研究表明，HDACIs对多种肿瘤细胞具有生长抑制的作用，影响肿瘤细胞分化及诱导肿瘤细胞凋亡，用于肿瘤的单一或联合治疗（表1）。

2.1 异羟肟酸类

2.1.1 处于临床实验研究的抑制剂 异羟肟酸类HDACIs是在二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）的基础上研究开发的。Friend等[19]在复苏小鼠红白血病细胞时发现DMSO对传代细胞具有生长抑制作用，并且2/3的病变细胞有好转的现象。该现象引起了Marks等[20]的注意，拉开了异羟肟酸类HDACIs的研究序幕。研究表明，一些极性小分子胺类化合物同样对小鼠红白血病细胞具有生长抑制作用，但其抑制活性未能显著增高。两分子的胺类化合物拼接后得到二乙酰胺类化合物六亚甲基二乙酰胺（HMBA，13）（图2），并选择性的改变基因的表达，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用，对小鼠红白血病细胞的抑制IC50达到5 mmol/L，抑制活性得到显著提高。临床前研究表明，HMBA具有毒性低、良好的药动学性质等优点。HMBA曾进入二期临床实验，用于治疗骨髓异常综合征和急性髓细胞白血病[21]，但由于其活性较低，剂量需求过大，在患者中耐受性差，且有血小板减少等副作用，研究被迫终止。

图2 部分异羟肟酸类HDACIs的结构及其活性

对HMBA进行进一步的结构修饰，采用羟肟酸片段取代酰胺片段，亲脂性的苯环取代一侧羟基，以期同时达到离子螯合和与疏水性口袋结合的作用，获得了一系列的HDACIs。Merk公司开发的化合物Vorinistat（SAHA，1）是该类化合物中理化性质及活性较好、毒性适中的化合物，于2006年被美国FDA批准上市，主要用于治疗CTCL。Belinostat（PXD-101，2）是TopoTarget公司开发的HDACIs，对HDACs的IC50为27 nmol/L，目前已经在美国批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤。Novartis公司研发的Panobinostat（LBH589，3）用于治疗恶性淋巴瘤，例如CTCL已经进入Ⅲ期临床实验。体内外实验表明，Italfarmaco公司开发的Givinostat（ITF2357，4）具有抗炎和细胞毒作用，一项用于治疗霍奇金淋巴瘤Ⅱ期临床实验表明，Givinostat具有抑制淋巴瘤的作用，并且呈现出了良好的安全性。Pharmacyclics公司开发的Abexinostat（PCI-24781，5）用于治疗B细胞淋巴瘤现在正处于Ⅱ期临床实验阶段[22]。Resminostat（4SC-201，6）是可以口服的HDACIs，用于治疗顽固性肿瘤处于Ⅰ期临床实验阶段[23]。Quisinostat（JNJ-26481585，7）作为广谱HDACIs，用于治疗骨髓瘤、白血病等的研究正在进行[24-25]。

2.1.2 处于临床前研究的抑制剂 Guan等[26]根据异羟肟酸类HDACIs的构效关系，设计一类取代1，3，4-噻二唑类的化合物，获得了化合物14（表2），其IC50为89 nmol/L，优于SAHA，但该化合物抑制细胞增殖能力却弱于SAHA。Guan等[27]继续对其结构改造，用取代的芳杂环代替苯环，得到化合物15～17（表2），其对HDACIs的抑制活性与抑制细胞增殖能力均高于SAHA，有继续开发的价值。Woo等[28]发现Trichostatin A（TSA，18）（图2）是一种天然异羟肟酸类HDACIs，对HDAC1的IC50为5 nmol/L。Yang等[29]通过改变连接部分的C链长度及帽子区域的结构类型，发现了化合物19（图2），对HDAC1的IC50为1.8 nmol/L，强于SAHA，体内外实验具有良好的结果。Yang等[30]合成了一系列噻吩并嘧啶类异羟肟酸HDACIs，其中化合物20对HDAC1和HDAC3的IC50分别为1.14 nmol/L和3.56 nmol/L（图2）。

表2 1，3，4-噻二唑异羟肟酸类HDACIs的结构及其活性

2.2 苯甲酰胺类

20世纪90年代，药物化学家发现经典的抗惊厥药地西林具有抑制细胞生长的作用，动物实验显示其对各种实体瘤具有一定的抑制活性。其乙酰化产物CI-994（21）（图3）的抗肿瘤活性与地西林相当，但是代谢稳定性更强。临床前研究表明，CI-994具有较好的抗肿瘤活性和较低的毒性[31-32]。目前，CI-994与吉西他滨联合治疗非小细胞肺癌已经完成了Ⅲ期临床实验。进一步结构修饰表明，CI-994的A环可被生物电子等排体，如芳香环或者芳杂环取代，但活性保持不变或增强；如脂肪链取代，活性降低。Hamblett等[33]用取代吡啶环代替A环合成得到了化合物22（表3），其对HDAC1的IC50为73 nmol/L。体内实验表明，化合物22具有良好的药动学和药效学性质，具有开发成药物的潜力。

CI-994（21）

图3 CI-994的结构

表3 苯甲酰胺HDACIs的结构及其抑制活性

1999年，Suzuki等[34]报道了一类新型的苯甲酰胺类衍生物，A环的4位是亚甲氨基而非氨基取代，得到了一个活性较好的先导化合物Entinostat（MS-275，8），对HDACIs的IC50达到了4.8 μmol/L。Syndax公司正在对其进行临床研究开发，用于治疗霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等疾病，研究正在处于Ⅱ期临床实验研究阶段，2013年9月FDA已经提议与Syndax公司联合对Entinostat进行Ⅲ期临床实验研究。Paquin等[35]用吡啶、嘧啶、三嗪等芳杂环对4位亚甲氨基进行结构修饰，得到了化合物23（表3），对HDAC1的IC50为70 nmol/L。Frechette等[36]开发出了化合物24（表3），对HDAC1的IC50为60 nmol/L。Zhou等[37]用嘧啶衍生物对4位亚甲氨基进行结构修饰，得到了化合物Mocetinostat（MGCD0103，9），现在正在进行Ⅰ、Ⅱ临床试验，主要用于治疗急性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。未保留4位亚甲氨基结构进行的一些结构修饰，如化合物25、26及27（表3），其IC50均在nmol/L级别。

Moradei等[38]用计算机辅助药物设计的方法，将MS-275分子与HDAC1的催化活性中心进行对接，发现B环NH2的对位方向有一个疏水性空腔，于是在MS-275的B环NH2的对位引入了噻吩基团得到化合物28（表3），活性提高了将近27倍，但是邻间位取代活性则下降。

2.3 环肽类

环肽类化合物是HDACIs中结构最复杂、最具成药潜力的一类化合物，对HDACs抑制活性较强，作用方式与异羟肟酸类HDACIs一致。其基本结构是疏水氨基酸构成的12元环，是亲脂性的帽子结构；非天然氨基酸的侧链构成了连接部分；与Zn2+结合区域是一些环氧酮类或者异羟肟酸片段。目前存在的环肽类HDACIs，根据结构组成可以分为含硫抑制剂、含L-Aoe的抑制剂及其他类抑制剂。

含硫的环肽类HDACIs多为前药，分子中的二硫键或硫酯键在体内降解生成硫醇，与HDACs活性位点的Zn2+螯合而发挥作用，例如Romidepsin（FK-228，10）、FR901375（29）、Largazole（30）（图4）。其中Romidepsin对HDAC1的IC50为0.2 nmol/L，已获得美国FDA批准上市，主治复发或顽固性CTCL及外周T-细胞淋巴瘤。Taori等[39]从海燕蓝藻中分离得到十六元环肽内酯类化合物Largazole（图4），其对HDACs的抑制活性在nmol/L级别。其乙酰化衍生物与Largazole具有同等程度的抑制活性。Ying等[40]和Nasveschuk等[41]均已经完成了Largazole的全部合成工作。

含有L-Aoe的环肽类HDACIs大都从具有抗寄生虫或抗增殖作用的天然产物中筛选获得，是HDACs的不可逆抑制剂，其功能基团为（2S）-2-氨基-9、10-环氧-8-氧代癸酸（L-Aoe），所以叫做L-Aoe类抑制剂，例如化合物31～37（表4）。

还有一些其他类型的环肽类HDACIs，也具有很好的开发价值。例如Apicidin（38）[42]，对HDAC1和HDAC8的IC50分别为2 nmol/L和>1000 nmol/L，对包括胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌在内的多种人类肿瘤细胞均有较好的抗增殖活性。

2.4 羧酸类

羧酸类的HDACIs对HDACs抑制活性较弱，为mmol/L级别，其与Zn2+结合区域是一个羧基集团。虽然表面识别区对HDACs抑制活性较为重要，但是目前研究开发的羧酸类HDACIs仍然是简单的烷基链。丁酸是结肠中的微生物代谢的副产物，mmol/L级别的丁酸选择地抑制肿瘤细胞生长的G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖，并且不影响正常细胞结构和功能。羧酸类HDACIs作为抗肿瘤药物，其毒性较低，但首过效应强、半衰期短，所需剂量大。其抑制活性低，可能是由于其仅仅具有HDACs抑制活性，而促进细胞分化能力较低的缘故[43]。其常与其他药物联合使用，如丁酸钠和抗脂肪酸合成酶激动剂抗体联合用药，能起到协同诱导作用；苯基丁酸（39）（图5）和全反维甲酸（ATRA）联合用药治疗前髓细胞白血病[44]。因此，羧酸类化合物生物利用度低，多将羧基制成酯基，做成前药，吸收、代谢更好。

Phenylbutyric acid（39）

图5 苯基丁酸的结构

3 结语

HDACs是人体内一类重要的金属蛋白酶，其参与了细胞周期调控，在肿瘤的发生发展中起到了至关重要的作用。目前已经合成了结构丰富的HDACIs，SAHA、FK228及Belinostat已成功被FDA批准上市；Largazole、Panobinostat、Entinostat等许多化合物已经进入临床前或临床研究阶段。随着对肿瘤发生机制及HDACIs构效关系地深入研究，HDACIs的设计开发将对肿瘤的治疗产生重要意义。

[参考文献]

[1] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

[2] Bernstein BE，Meissner A，Lander ES.The mammalian epi-genome[J].Cell，2007，128（4）：669-681.

[3] Smith BC，Denu JM.Chemical mechanisms of histone lysine and arginine modifications[J].Biochim Biophys Acta，2009， 1789（1）：45-57.

[4] Yoshida M，Kijima M，Akita M，et al.Potent and specific inhibition of mammalian histone deacetylase both in vivo and in vitro by trichostatin A[J].J Biol Chem，1990，265（28）：17174-17179.

[5] Richon VM，Emiliani S，Verdin E，et al.A class of hybrid polar inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases[J].Proc Natl Acad Sci USA，1998，95（6）：3003-3007.

[6] Kouzarides T.Chromatin modifications and their function[J].Cell，2007，128（4）：693-705.

[7] Roth SY，Denu JM，Allis CD.Histone acetyltransferases[J].Annu Rev Biochem，2001，70（1）：81-120.

[8] Izzo A，Schneider R.Chatting histone modifications in mammals[J].Brief Funct Genomics，2010，9（5）：429-443.

[9] Sanchez R，Zhou MM.The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription[J].Curr Opin Drug Discov Devel，2009，12（5）：659-665.

[10] Gregoretti IV，Lee YM，Goodson HV.Molecular evolution of the histone deacetylase family：functional implications of phylogenetic analysis[J].J Mol Biol，2004，338（1）：17-31.

[11] de Ruijter AJ，van Gennip AH，Caron HN，et al.Histone deacetylases（HDACs）：characterization of the classical HDAC family[J].Biochem J，2003，370（3）：737-749.

[12] Haberland M，Johnson A，Mokalled MH，et al.Genetic dissection of histone deacetylase requirement in tumor cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（19）：7751-7755.

[13] Choi JH，Kwon HJ，Yoon BI，et al.Expression profile of histone deacetylase 1 in gastric cancer tissues[J].Jpn J Cancer Res，2001，92（12）：1300-1304.

[14] Halkidou K，Gaughan L，Cook S，et al.Upregulation and nuclear recruitment of HDAC1 in hormone refractory prostate cancer[J].Prostate，2004，59（2）：177-189.

[15] Zhang Z，Yamashita H，Toyama T，et al.Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Res Treat，2005，94（1）：11-16.

[16] Zhang Z，Yamashita H，Toyama T，et al.HDAC6 expression is correlated with better survival in breast cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10（20）：6962-6968.

[17] Zhu P，Martin E，Mengwasser J，et al.Induction of HDAC2 expression upon loss of APC in colorectal tumorigenesis[J].Cancer Cell，2004.5（5）：455-463.

[18] Wilson AJ，Byun DS，Popova N，et al.Histone deacetylase 3（HDAC3） and other class Ⅰ HDACs regulate colon cell maturation and p21 expression and are deregulated in human colon cancer[J].J Biol Chem，2006，281（19）：13548-13558.

[19] Friend C，Scher W，Holland JG，et al.Hemoglobin synthesis in murine virus-induced leukemic cells in vitro：stimulation of erythroid differentiation by dimethyl sulfoxide[J].Proc Natl Acad Sci USA，1971，68（2）：378-382.

[20] Marks PA，Breslow R.Dimethyl sulfoxide to vorinostat：development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug[J].Nat Biotechnol，2007，25（1）：84-90.

[21] Andreeff M，Stone R，Michaeli J，et al.Hexamethylene bisacetamide in myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia： a phase Ⅱ clinical trial with a differentiation-inducing agent[J].Blood，1992，80（10）：2604-2609.

[22] Bhalla S，Balasubramanian S，David K，et al.PCI-24781 induces caspase and reactive oxygen species-dependent apoptosis through NF-kappaB mechanisms and is synergistic with bortezomib in lymphoma cells[J].Clin Cancer Res，2009，15（10）：3354-3365.

[23] Brunetto AT，Ang JE，Lal R，et al.First-in-human，pharmacokinetic and pharmacodynamic phase Ⅰ study of Res-minostat，an oral histone deacetylase inhibitor，in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res，2013，19（19）：5494-5504.

[24] Stuhmer T，Arts J，Chatterjee M，et al.Preclinical anti-myeloma activity of the novel HDAC-inhibitor JNJ-26481585[J].Br J Haematol，2010，149（4）：529-536.

[25] Tong WG，Wei Y，Stevenson W，et al.Preclinical antileukemia activity of JNJ-26481585，a potent second-generation histone deacetylase inhibitor[J].Leuk Res，2010，34（2）：221-228.

[26] Guan P，Sun F，Hou X，et al.Design，synthesis and preliminary bioactivity studies of 1，3，4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors[J].Bioorg Med Chem，2012，20（12）：3865-3872.

[27] Guan P，Wang L，Hou X，et al.Improved antiproliferative activity of 1，3，4-thiadiazole-containing histone deacetylase （HDAC）inhibitors by introduction of the heteroaromatic surface recognition motif[J].Bioorg Med Chem，2014，22（21）：5766C5775.

[28] Woo SH，Frechette S，Abou Khalil E，et al.Structurally simple trichostatin A-like straight chain hydroxamates as potent histone deacetylase inhibitors[J].J Med Chem，2002，45（13）：2877-2885.

[29] Yang F，Zhang T，Wu H，et al.Design and optimization of novel hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors of Bis-substituted aromatic amides bearing potent activities against tumor growth and metastasis[J].J Med Chem，2014，57（22）：9357-9369.

[30] Yang W，Li L，Ji X，et al.Design，synthesis and biological evaluation of 4-anilinothieno[2，3-d]pyrimidine-based hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors[J].Bioorg Med Chem，2014，22（21）：6146-55.

[31] el-Beltagi HM，Martens AC，Lelieveld P，et al.Acetyldinaline：a new oral cytostatic drug with impressive differential activity against leukemic cells and normal stem cells-preclinical studies in a relevant rat model for human acute myelocytic leukemia[J].Cancer Res，1993，53（13）：3008-3014.

[32] Seelig MH，Berger MR.Efficacy of dinaline and its methyl and acetyl derivatives against colorectal cancer in vivo and in vitro[J].Eur J Cancer，1996，32A（11）：1968-1976.

[33] Hamblett CL，Methot JL，Mampreian DM，et al.The discovery of 6-amino nicotinamides as potent and selective histone deacetylase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2007，17（19）：5300-5309.

[34] Suzuki T，Ando T，Tsuchiya K，et al.Synthesis and histone deacetylase inhibitory activity of new benzamide derivatives[J].J Med Chem，1999，42（15）： 3001-3003.

[35] Paquin I，Raeppel S，Leit S，et al.Design and synthesis of 4-[（s-triazin-2-ylamino）methyl]-N-（2-aminophenyl）-benzamides and their analogues as a novel class of histone deacetylase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（3）：1067-1071.

[36] Fréchette S，Leit S，Woo SH，et al.4-（Heteroarylamino-methyl）-N-（2-aminophenyl）-benzamides and their analogs as a novel class of histone deacetylase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（4）：1502-1506.

[37] Zhou N，Moradei O，Raeppel S，et al.Discovery of N-（2-aminophenyl）-4-[（4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino） methyl]benzamide（MGCD0103），an orally active histone deacetylase inhibitor[J].J Med Chem，2008，51（14）：4072-4075.

[38] Moradei OM，Mallais TC，Frechette S，et al.Novel amino-phenyl benzamide-type histone deacetylase inhibitors with enhanced potency and selectivity [J].J Med Chem，2007，50（23）：5543-5546.

[39] Taori K，Paul VJ，Luesch H.Structure and activity of largazole，a potent antiproliferative agent from the Floridian marine cyanobacterium Symploca sp[J].J Am Chem Soc，2008，130（6）：1806-1807.

[40] Ying Y，Taori K，Kim H，et al.Total synthesis and molecular target of largazole，a histone deacetylase inhibitor[J].J Am Chem Soc，2008，130（26）：8455-8459.

[41] Nasveschuk CG，Ungermannova D，Liu X，et al.A concise total synthesis of largazole，solution structure，and some preliminary structure activity relationships[J].Org Lett，2008， 10（16）：3595-3598.

[42] Ahn MY，Ahn SG，Yoon JH.Apicidin，a histone deaceylase inhibitor，induces both apoptosis and autophagy in human oral squamous carcinoma cells[J].Oral Oncol，2011，47（11）：1032-1038.

[43] Chen JS，Faller DV，Spanjaard R A.Short-chain fatty acid inhibitors of histone deacetylases：promising anticancer therapeutics？[J].Curr Cancer Drug Targets，2003，3（3）：219-236.

[44] Chopin V，Slomianny C，Hondermarck H，et al.Synergistic induction of apoptosis in breast cancer cells by cotreatment with butyrate and TNF-alpha，TRAIL，or anti-Fas agonist antibody involves enhancement of death receptors′ signaling and requires P21（waf1）[J].Exp Cell Res，2004，298（2）：560-573.

（收稿日期：2014-12-30 本文编辑：李秋愿）