交界性糖耐量异常孕妇三酰甘油水平对新生儿出生体重的影响

[摘要] 目的 研究血清三酰甘油（TG）对交界性糖耐量异常（BGGI）孕妇新生儿出生体重的影响。 方法 取2009年7月～2011年6月符合纳入标准的葡萄糖负荷试验（GCT）筛查阳性孕妇180例，依据糖代谢状况将对象分为妊娠期糖尿病（GDM）组36例、妊娠期糖耐量异常（GIGT）组23例和BGGI组121例三组，随访并记录其一般资料、妊娠结局、糖脂代谢状况，检测载脂蛋白E（ApoE）等位基因和基因型表达，统计分析糖脂代谢指标和新生儿体重之间的相关性。 结果 GDM组血清TG水平[（2.47±0.77）mmol/L]显著高于BGGI组[（1.99±0.64）mmol/L]和GIGT组[（1.98±0.81）mmol/L）]（F = 15.99，P < 0.01）。ApoE基因多态性方面，ApoE3等位基因频率为86.21%，ApoE3E3基因型频率最高（72.78%，131/180），各ApoE基因型之间TG水平差异无统计学意义（F = 15.99，P = 1.20）。BGGI组巨大儿发生率为9.91%（12/121），大于胎龄儿发生率为14.05%（17/121），同另外两组之间差异均无统计学意义（巨大儿发生率：χ2 = 4.01，P = 0.13；大于胎龄儿发生率：χ2 =3.67，P = 0.15）。BGGI组中足月分娩的83例者，孕前体重指数（BMI）（r2= 0.07，P = 0.03）、孕期增重（r2 = 0.06，P = 0.01）、TG水平（r2 = 0.09，P < 0.01）以及葡萄糖耐量实验（OGTT）2 h血糖水平（r2 = 0.04，P = 0.03）和新生儿出生体重之间均存在线性关系，多元线性回归模提示TG水平（F = 4.07，P < 0.01）和孕前BMI（F = 7.26，P < 0.01）是影响新生儿出生体重的独立因素。 结论 孕期TG水平是影响BGGI孕妇新生儿出生体重的独立因素，且不受ApoE基因多态性的影响。

[关键词] 交界性糖耐量异常；妊娠期糖尿病；巨大儿；三酰甘油；载脂蛋白E

[中图分类号] R714.256 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（a）-0078-04

妊娠期糖尿病（pregnancy diabetic mellitus，GDM）患者分娩巨大儿风险可较正常孕妇增高20%～55%[1]，而孕妇糖筛查结果偏高但糖耐量测试正常，即交界性糖耐量异常（borderline gestational glucose intolerance，BGGI）同样可使巨大儿风险显著增加[2]。另一方面，GDM孕妇其血脂代谢状态也和胎儿出生体重过大有关，以血清三酰甘油（TG）的作用尤为突出[3]。国内对于GDM已相当重视，实施规范筛查干预也已多年，但巨大儿发生率仍居高不下，部分大城市其发病率已逾10%[4]，提示仅关注GDM是不够的。BGGI孕妇这一巨大儿高危人群目前尚未得到国内医疗工作者的重视，有关其血脂代谢状态对胎儿出生体重影响的报道甚为缺乏。针对上述现状，本研究采用前瞻性观察的方法，对BGGI孕妇孕期血清TG水平与新生儿出生体重之间的关系进行了研究，旨在了解孕期TG水平是否为BGGI孕妇新生儿出生体重的独立影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2009年7月～2011年6月符合纳入标准的葡萄糖负荷试验（GCT）筛查阳性孕妇共计197例，在随访观察过程中共有17例对象被剔除（其中失随访5例，合并妊娠期高血压疾病9例，合并妊娠期甲状腺疾病3例），最终纳入研究对象共计180例。年龄22～36岁，平均（29.21±4.85）岁，其中有糖尿病家族史40例，冠心病家族史25例，高血压家族史54例，经产妇106例；孕前体重43～89 kg，平均（64.19±11.32）kg；孕前BMI为17.35～32.31 kg/m2，平均（24.73±4.07）kg/m2；孕期增重7.98～18.06 kg，平均（11.34±3.10）kg。研究对象纳入标准：① 2009年7月～2011年6月在闵行区中心医院定期产检的孕妇；②50 g葡萄糖负荷试验结果≥7.8 mmol/L；③经检查确认既往无其他严重产科并发症或内科合并症，且经B超检查证实为存活单胎且无明显胎儿畸形；④经产妇既往无分娩巨大儿史。剔除标准：①无法坚持产科门诊随访，或失随访无法了解分娩结局；②孕期发生妊娠期高血压疾病、甲状腺功能异常、免疫系统疾病、心脏病等合并症及并发症。本研究相关设计已经院内伦理委员会审核通过，所有研究对象均知情告知签字同意后加入研究，且均按常规进行相同的孕期营养咨询。

1.2 方法

1.2.1 相关诊断标准 国内已于2011年12月起实行了新的GDM诊断标准。由于本研究的对象纳入时间在此之前，因此相关诊断标准仍参照中华医学会2007年公布的《妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（草案）》[5]。GDM与妊娠期糖耐量异常（gestational impaired glucose tolerance，GIGT）诊断需行50 g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test， GCT）、75 g葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）与空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）测定。本研究中GDM、GIGT及BGGI诊断路径图详见图1。各血脂代谢指标的血样检测和OGTT同时进行。

图1 GDM、GIGT及BGGI诊断路径图

参照全国统编教材《妇产科学》（第6版），定义足月出生体重≥4000 g的新生儿为“巨大儿”。新生儿出生体重>相应孕龄第90百分位者为大于胎龄儿（large for gestational age，LGA），具体参考值国内较全面的目前仅有1988年“15城市新生儿体格发育协作组”的研究数据[6]，例如孕40周出生体重>4080 g者为LGA。

1.2.2 观察指标 主要包括一般情况、本次妊娠结局以及糖脂代谢指标。其中孕妇体重与身高换算成体重指数（BMI），孕龄经B超核实。血脂代谢指标中，TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）测定由自动酶联免疫分析仪完成（Modular—Roche Diagnostics，Germany）；载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）及其基因多态性检测经由外周血白细胞中所提取的DNA行聚合酶链式反应及限制性核酸内切酶CfoⅠ测定，尔后通过凝胶电泳方法获得。

1.3 统计学方法

全部调查资料统一编码，用Epi3.01以双输入形式录入，采用SAS 8.0软件进行统计分析。计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，单因素分析计量指标采用团体t检验和单因素方差分析，计数指标采用χ2检验。两个连续变量间的相关性分析采用Spearman秩相关系数，并进行一元线性回归分析。多因素分析采用多元线性回归。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕期糖代谢情况

所有180例对象完成OGTT的孕龄均值为（26.53±3.1）周，其中36例诊断为GDM（20.00%）、23例诊断为GIGT（12.78%）、121例诊断为BGGI（67.23%）。

2.2 孕期脂代谢情况

血脂检查的血样采集与OGTT同时进行。依据糖代谢状况将患者分为GDM、GIGT和BGGI三组。各组内TC、LDL-C、HDL-C和TG水平详见表1。其中GDM组的TG水平显著高于其他两组（P < 0.01），而TC、LDL-C和HDL-C水平三组患者之间差异无统计学意义（P > 0.05）。所有对象均进行ApoE基因多态性检测，其中ApoE3等位基因频率为86.21%，ApoE2和ApoE4分别为5.03%和8.76%。ApoE3E3基因型频率最高，为72.78%（131/180）。各ApoE基因型之间TC、LDL-C、HDL-C和TG水平差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 妊娠结局

研究对象的分娩孕龄为39～40周，平均（39.32±2.5）周。其中早产39例，过期产14例，不同糖代谢水平下足月分娩者分布为GDM组25例，GIGT组19例，BGGI组83例。剖宫产率为41.11%（74/180）。

新生儿出生体重平均为（3342±504）g，GDM组新生儿体重[（3540±304）g]显著大于GIGT组[（3402±350）g]和BGGI组[（3453±509）g]（F = 2.73，P < 0.01）。在巨大儿和LGA发生率方面， GDM组为22.22%（8/36）和27.78%（10/36），GIGT组为17.39%（4/23）和17.39%（4/23），BGGI组为9.91%（12/121）和14.05%（17/121），三组糖代谢水平下组巨大儿（χ2 = 4.01，P = 0.13）和LGA（χ2 = 3.67，P = 0.15）发生率差异均无统计学意义。

2.4 新生儿出生体重和糖脂代谢等指标间关系

分析GDM组内25例足月分娩对象新生儿出生体重和糖代谢的关系，一元线性回归提示新生儿出生体重和OGTT中的空腹血糖水平（r = 0.490，P = 0.04）以及孕前BMI（r= 0.480，P = 0.04）之间存在线性关系。本次研究未发现GIGT组内足月分娩者新生儿体重与任何指标具有相关性。

BGGI组内83例足月分娩者中，TG水平大于第75百分位数（2.30 mmol/L）情况下LGA发生率为31.58%（6/19），而第25～50百分位数下其发生率仅为6.82%（3/44），两者之间差异具有统计学意义（χ2=6.54，P = 0.01，RR = 2.77，95%CI： 1.43～5.37）。

一元线性回归提示，BGGI足月分娩新生儿体重同孕母孕前BMI（r= 0.265，P = 0.03）、孕期增重（r = 0.245，P = 0.01）、TG水平（r = 0.300，P < 0.01）以及OGTT 2 h血糖水平（r = 0.200，P = 0.03）均存在线性关系。将上述指标作为自变量，引入多元线性回归模型（逐步法），发现仅TG水平（F = 4.07，P < 0.01）和孕前BMI（F = 7.26，P < 0.01）是影响新生儿出生体重的独立因素。见表3和图2。

3 讨论

欧美国家实行孕妇GDM全筛查和干预措施后，巨大儿和LGA发生率并未得到预计中的有效控制，如丹麦1990年巨大儿发生率为16.7%，到1999年则进行性升至20.0%[1-2]，这表明单纯关注GDM和GIGT孕妇血糖控制水平是不够的，干预范围不仅有必要扩大，监测内容也应囊括脂代谢[1]。虽然已明确孕母脂代谢（尤其是TG）可影响新生儿出生体重，但现有研究绝大多数仅关注GDM或GIGT对象，对于同样也是巨大儿和LGA高危因素的BGGI[2]却少有关注。

孕妇孕前BMI和孕期增重是影响新生儿出生体重的重要因素，这一观点已被临床所广泛接受，欧美等国家也据此制定了孕妇孕期增重的阶梯式标准[1]。而另一方面，早在1995年Nolan等[7]就报道证实GDM孕妇中血清TG水平是独立于孕前BMI和孕期增重的LGA高危因素，一些基于行胰岛素治疗降低GDM患者巨大儿发生率的报道也显示胰岛素能够降低孕母餐后TG水平[2]，本研究数据也表明GDM孕妇TG水平较其他轻度糖代谢异常对象偏高。日本Kitajima等[3]2001年发表的回顾性研究则表明孕母TG和GCT筛查阳性对象新生儿出生体重呈线性相关，但并未指出TG是否属独立影响因素。本研究中GDM、GIGT和BGGI组之间在单因素方差分析中并未体现出各脂代谢指标的显著差异，且相关性分析也未提示TG在GDM和GIGT对象中与新生儿出生体重线性相关，不排除因样本量偏小所导致偏倚存在。但在BGGI组中却发现了TG对新生儿体重存在影响，并经多元线性回归证实其属独立影响因素。

孕妇体内TG水平的变化受诸多内外源性因素影响，而ApoE则是反应体内脂代谢调节状态的重要指标。内分泌专科相关文献曾报道，比起ApoE3/E3基因型，ApoE2等位基因和E3/E4基因型的个体其TG水平明显偏高[8]，但这一观点目前仍存在争议。在本研究中，不论是糖代谢状况和ApoE各基因型分布，患者在各脂代谢指标方面均未表现出显著差异，提示孕期TG不受ApoE基因多态性的影响。不过必须指出，妊娠期糖代谢异常所导致的糖化血红蛋白升高也能在很大程度上掩盖ApoE等位基因的表达。因此单就ApoE等位基因和各基因型表达入手预测新生儿体重可能因混杂因素过多而无法获得预期效果。

控制新生儿出生体重过大需从多因素综合下手，但国内目前仅对孕期增重和糖代谢异常进行了积极投入，并未重视本应十分重要的脂代谢检测，相应的干预措施也无法及时跟进。另一方面，即便是已获得重视的糖代谢异常，我国医疗工作者的关注范围也只限于GDM和GIGT，2011年12月起实行了新版GDM筛查指南[9]也只是大部分GIGT标准内的患者归入到GDM之中，对于BGGI这类轻微糖代谢异常者的处理仍未形成定论，其脂代谢检测和干预更无从谈起，相关报道屈指可数，临床工作中也未能强化这部分孕妇的营养宣教。

本文仅对TG在影响BGGI孕妇新生儿出生体重方面进行了初步研究，目前本研究小组已完成了BGGI孕妇饮食干预控制血糖和巨大儿发生率的随机对照试验，下一步需对血脂调节——尤其是TG指标调节在控制BGGI孕妇巨大儿发生率方面的作用进行前瞻性对照研究。另外，GDM诊断新标准的出台也将使BGGI本身的诊断标准发生改变，新的争议和研究空间将在相当一段时间内并存。

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（收稿日期：2013-01-29 本文编辑：郝明明）