利拉鲁肽治疗腹型肥胖2型糖尿病患者的临床观察

【摘要】 目的 观察腹型肥胖的2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的疗效及其安全性。方法 筛选20例符合入选标准的腹型肥胖2 型糖尿病患者， 在原有降糖药物基础上， 加用利拉鲁肽0.6～1.8 mg 皮下注射， 1次/d。治疗随访观察12周， 比较治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹及餐后2 h胰岛素及C肽、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、腰围、血压、血脂的变化情况。观察并记录其不良反应。结果 对采用利拉鲁肽治疗患者前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、体重、BMI、腰围、HOMA-β及HOMA-IR指数相互比较， 其差异有统计学意义（ P

【关键词】 利拉鲁肽；腹型肥胖；2型糖尿病；疗效

Clinical observation on liraglutide in the treatment of abdominal obesity patients with type 2 diabetes CHEN Xiao-zheng， ZHONG Yi-chun， LI Zhen-mei， et al. Shaoguan Railway Hospital， Shaoguan 512023， China

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of liraglutide in the treatment of abdominal obesity patient with type 2 diabetics. Methods 20 cases of abdominal obesity patients with type 2 diabetics， based on the original antidiabetic drugs， the addition of lirarupeptide 0.6～1.8 mg subcutaneous injection， 1 time/d. Treatment were followed up for 12 weeks，compared the fasting blood glucose（FPG），2 h postprandial blood glucose（2 HPG）， fasting and 2 h postprandial insulin and C peptide，glycosylated hemoglobin（HbA1c）， body mass index（BMI）， waist circumference， blood pressure，blood lipid changes. Observe and record the adverse reactions. Results Patients with liraglutide treatment before and after the fasting blood glucose， postprandial 2 hours blood glucose， glycosylated hemoglobin， weight， BMI， waist circumference， HOMA-βand HOMA-IR index were compared， and the differences were statistically significant（P

【Key words】 Liraglutide； Abdominal obesity； Type 2 diabetes； Efficacy

肥胖尤其是腹型肥胖可促使高血压、高血糖、脂代谢紊乱的发生， 加速动脉硬化的形成， 导致严重的心血管事件的发生或加重[1]。而肥胖也是2型糖尿病的常见并发症， 研究表明， 80%以上的2型糖尿病患者合并超重和肥胖， 是心脑血管死亡的第一要因素[2]。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同时减轻体重， 可减少心血管疾病的发生。但是， 传统的降糖药物， 如磺脲类、格列奈类、胰岛素等， 在降血糖的同时往往导致体重明显增加。目前新型降糖药物中， 人胰高糖素样肽-1 （GLP-1）类似物利拉鲁肽， 不仅能有效控制2型糖尿病患者血糖， 保护胰岛β细胞， 还能显著减轻患者体重， 降低血脂、血压， 从而减少2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和心血管病的发生风险。本研究对腹型肥胖的2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的疗效性及安全性加以分析， 现总结如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2013年1月～2014年1月在本院糖尿病专科住院或门诊就诊的2型糖尿病患者为研究对象， 所有患者符合下列标准：①均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准；②腹型肥胖：体重指数（BMI）≥25 kg/m2， 男性腰围≥90 cm， 女性腰围≥85 cm；③糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%；④无嗜酒、吸烟和饮用咖啡， 并排除以下情况：肝肾功能不全、甲状腺功能异常、急性应激状态、胰腺炎、妊娠、癌症等。其中， 男性11例， 女性9例；年龄36～65岁， 平均（47.65±7.13）岁；病程3～18年， 平均（7.62±4.64）年；体重65～92 kg， 平均（78.20±8.92）kg， BMI 26～32 kg/m2， 平均（28.87±2.03）kg/m2；腰围：男95～110 cm， 平均（98.91±6.02）cm， 女88～96 cm， 平均（91.44±7.83）cm。空腹血糖7.3～10.2 mmol/L， 餐后2 h血糖10.7～16.3 mmol/L， HbA1c 7.5%～10.1%。所有患者均为联合用药， 其中100%的患者联合用药中含二甲双胍， 剂量为1000～1500 mg/d；40%（8例）的患者口服药物联合甘精胰岛素（14～36 U/d） 治疗；25%（5例）患者行应用门冬胰岛索30联合二甲双胍治疗， 胰岛素剂量为34～58 U/d。60%（12例）的患者接受降压治疗， 80%的患者接受调脂治疗。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 研究设计 由糖尿病专科护士对符合条件的受试者进行饮食、运动教育， 培训指尖血糖检测及利拉鲁肽（丹麦诺和诺德制药公司生产， 商品名：诺和力）注射技术， 起始剂量为0.6 mg/d， 1周后根据患者耐受情况增加至1.2/d或1.8 mg/d， 直至血糖达标。血糖达标值定义为：FBG

1. 2. 2 观察指标 所有入选患者于治疗前和治疗12周时抽静脉血检测包括：空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、餐后2 h的血糖、餐后2 h的胰岛素、餐后2 h的C肽、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标。治疗期间， 患者统一应用雅培血糖仪（葡萄糖氧化酶法）进行自我血糖监测， 每天至少测3点血糖：空腹及早餐后2 h、晚9点；每周至少有一天完整的7点血糖监测， 即三餐前和三餐后2 h、晚9点血糖；每周门诊随诊， 测量身高、体重、腰围、血压。治疗期间记录不良事件和低血糖事件， 轻度低血糖定义为血糖

1. 3 统计学方法 符合正态分布的计量资料以（ x-±s）表示， 治疗前后的变化采用配对t检验；计数资料采用构成比进行统计描述。HOMA-β及HOMA-IR指数均为非正态分布， 按其自然对数计算后再进行统计分析。所有数据使用SPSS 18.0软件包进行处理， 以P

2 结果

2. 1 对血糖及降糖方案的影响 利拉鲁肽治疗1周后空腹血糖和餐后血糖开始下降， 12周后均达标。空腹及餐后2 h血糖分别较治疗前下降（2.35±0.62）mmol/L和（4.49±1.51）mmol/L， 全天的血糖谱控制良好。HbA1c较治疗前下降（1.57±0.62）% （见表1、表2）， 75%的患者HbA1c

12周后， 8例使用甘精胰岛素患者剂量减量>40%， 1例停用；5例使用门冬胰岛素30患者剂量减少>50%， 1例停用， 改口服降糖药；5例患者停用了磺脲类或格列奈类药物。有80%（16例）患者应用利拉鲁肽剂量为1.2 mg， 20%（4例）患者剂量为1.8 mg。

2. 2 对体重、BMI、腰围的影响 治疗1周时体重开始下降， 前4周下降明显， 12周后， 体重较治疗前下降（5.60±1.64）kg， 最大下降9 kg， 90%的患者体重下降5%以上；BMI下降（2.10±0.69）kg/m2， 腰围下降（4.60±1.61）cm， 最大下降7 cm （见表3）。

2. 3 对胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的影响 治疗12周后， 患者空腹及餐后胰岛素、C肽均较治疗前明显升高。HOMA-β较治疗前明显升高， HOMA-IR较治疗前明显降低（见表4）。

2. 4 对血压、血脂的影响 治疗12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指标均明显下降， 有6例使用单药降压治疗的患者停用了降压药， 见表5。

2. 5 低血糖及不良反应 整个治疗过程中， 仅有1例出现轻度低血糖， 无严重低血糖事件发生。胃肠道不适是利拉鲁肽的最常见的不良反应， 主要表现为一过性的恶心、呕吐和腹泻。治疗1～2周时， 有11例患者均有恶心、腹泻等症状， 4周后， 恶心、腹泻症状完全缓解。不良反应均未影响用药。

3 讨论

腹型肥胖的2型糖尿病患者常常存在严重的胰岛素抵抗， 血糖难以控制。传统的降糖药物（如胰岛素促泌剂、胰岛素）往往存在体重增加及低血糖风险等不良反应， 而且多不具有直接改善胰岛β细胞功能的作用[3]。利拉鲁肽是一种新的人工合成的胰高血糖素样肽1（ GLP-1） 类似物， 与天然GLP-1有97%的同源性[4]， 它以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌并降低胰高糖素的分泌， 在降低血糖的同事， 减少低血糖风险， 且能减轻体重， 改善胰岛细胞[5]。本研究中， 所有患者应用二甲双胍联合胰岛素促泌剂或胰岛素治疗， 血糖均未控制达标。加用利拉鲁肽治疗后， 逐渐减少或停用胰岛素促泌剂和胰岛素等药物。治疗12周后， 空腹血糖平均下降2.35 mmol/L， 餐后2 h血糖平均下降4.49 mmol/L， HbA1c平均下降1.57%， （P值均

腹型肥胖的2型糖尿病患者更易出现大血管病变， 出现严重的心血管事件。研究表明， 利拉鲁肽通过多种途径降低体重， 主要包括抑制中枢神经系统食欲及摄食， 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌从而延缓胃内容物排空[6]。本研究显示， 利拉鲁肽治疗12周后， 患者体重平均下降5.6 kg， 最大达9 kg， 90%的患者体重下降大于5%。腰围平均下降4.6 cm， 最大为7 cm， 明显的改善了腹型肥胖。

另外， 本研究中还观察到， 在维持原降压、调脂方案、饮食和运动规律不变的情况下， 经利拉鲁肽治疗12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指标均明显下降， 且有6例使用单药降压治疗的患者停用了降压药， 也充分说明利拉鲁肽具有降低收缩压及血脂的作用。

利拉鲁肽最常见的不良反应为胃肠道不适， 主要见于用药初期， 多为一过性， 患者多可耐受， 且随着治疗时间的延长会缓解。本研究在治疗1～2周时， 55%的患者均有不同程度的胃肠道不适， 4周后症状完全缓解。另外， 本研究中有1例患者出现轻度低血糖， 考虑为胰岛素减量不及时所致， 而与利拉鲁肽无关。因利拉鲁肽是以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌， 当血糖浓度低于4.5 mmol/L时就不再促进胰岛素的分泌， 无低血糖危害[7]。

综上所述， 利拉鲁肽能有效控制2型糖尿病患者的血糖， 减轻体重， 降低血压、血脂， 并能改善胰岛β细胞功能， 并且发生低血糖的风险低， 是2型糖尿病患者治疗的新选择。本研究样本量较少， 观察时间短， 经验有限， 还有待于大型临床研究， 进一步观察利拉鲁肽的长期有效性和安全性。

参考文献

[1] 罗玉琪，包玉倩. 腹型肥胖在代谢综合征的地位及研究现状.药品评价， 2013，10（9）：10-13.

[2] Bays HE， Chapman RH， Grandy S， et a1. The relationship of body mass index to diabetes mellitus， hypertension and dyslipidaemia：comparison of data from two national surveys. Int J Clin Pract， 2007，61（5）：737-747.

[3] 陈群峰，王永祥.利拉鲁肽临床研究进展.世界临床药物， 2013， 34（5）：312-314.

[4] 高妍.控制2型糖尿病，利拉鲁肽尽早应用的益处.中国糖尿病杂志， 2012，20 （12）：954-957.

[5] 李春君，于德民，于，等.利拉鲁肽对血糖控制不佳的腹型肥胖2型糖尿病患者的疗效.中华糖尿病杂志， 2012，4（12）：747-749.

[6] 邹大进.人胰升糖素样肽1类似物利拉鲁肽减轻2型糖尿病患者体重的作用.中华内分泌代谢杂志， 2011， 27（8）：703-706.

[7] Meier JJ， Nauck M A， Schmidt W E， et al. Gastric Inhibitory Polypeptide：the neglected incretin revisited. Regulatory peptides， 2002，107（1）：1-13.