姜黄素抗肿瘤机制的研究进展

【摘要】 姜黄素（curcumin）是从姜黄（Curcuma longa Linn）根茎中提取的一种植物多酚，为橙黄色结晶粉末，其分子式为C21H20O6，它的两个邻甲基化的酚和一个β-二酮功能基团与其多种生物活性高度相关。姜黄素药理作用广泛，主要有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗突变等。姜黄素是一种具有良好抗肿瘤活性的中药提取单体活性成分，能从多方面促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的生长、转移。美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌症化学预防药。本文对目前姜黄素抗癌机制的研究进行综述。

【关键词】 姜黄素；抗肿瘤；作用机制

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.08.751 文章编号：1004-7484（2013）-08-4730-02

1 抑制癌症的始发突变作用

癌的始发是由于细胞受致癌物的多次攻击，DNA受损伤，而使细胞发生突变。研究发现，姜黄素可以从以下两方面阻断致癌物的攻击：

1.1 对肝Phase酶群活性的影响 PhaseⅠ酶群即细胞色素P450系统（CYP450），大多数化学致癌物，无论是外源性的还是内源性的都需经CYP450的生物转化激活。PhaseⅡ酶群即谷胱甘肽-S-转移酶（GST）家族，它可以结合内源及外源的毒物到谷胱甘肽上，使其成为水溶性很强的产物并排出体外，它们所代谢的毒物极为广泛，包括环境致癌物如多环芳烃等。动物实验表明，给予小鼠或大鼠姜黄素饮食能够显著抑制肝PhaseⅠ酶群活性，并上调PhaseⅡ酶群的水平。

1.2 减少致癌物-DNA加成物的产生 Chen等研究发现，姜黄素在体外以时间及剂量依赖的方式降低肺腺癌细胞加合物的形成。抑制DNA的损伤以及减少DNA加成物的产生，将有助于肿瘤的预防。

2 诱导肿瘤细胞凋亡

姜黄素可通过内外源性通路诱导肿瘤细胞凋亡。姜黄素能降低线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential，MMP）和BCL-2水平，增加Bax水平，激活Caspase-3，通过线粒体依赖途径诱导HL-60细胞凋亡，阻滞细胞周期于G0/G1期，用Caspase-3抑制剂Z-VAD-fmk能完全阻断姜黄素诱导的白血病HL-60细胞凋亡。

在大多数细胞中，姜黄素可序列诱导半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）活化，导致线粒体膜电位丧失、转运孔开放，释放细胞色素C，活化caspase-9和caspase-3，裂解多聚腺苷核糖聚合酶和caspase活化的脱氧核糖核酸酶抑制剂，最终导致DNA断裂，凋亡形成。刘立民等[1]以姜黄素处理人前列腺癌PC-3M细胞，免疫组化结果显示，随着姜黄素浓度增加，caspase-3蛋白表达增强，呈剂量依赖性。郑丽端等[2]研究表明：姜黄素通过上调caspase-3及下调核转录因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）基因表达诱导卵巢癌A2780细胞凋亡。姜黄素诱导细胞凋亡的另一个可能机制是下调抗凋亡蛋白（bcl-2、bcl-xl）和癌基因（c-myc、野生型p53）水平，上调凋亡蛋白（Fas）水平。

3 抗肿瘤侵袭与转移

3.1 抑制肿瘤细胞的粘附作用 恶性肿瘤细胞在侵袭和转移过程中，与宿主成分发生多次粘附，这一现象与细胞黏附分子的作用有关。Ray等报道姜黄素可使细胞和纤维粘连蛋白及N型胶原酶的结合在24小时内下降50%以上，48小时下降达100%，同时提高抗转移蛋白组织抑制金属蛋白酶（TIMP-2）和E-钙粘蛋白的表达。

3.2 抑制核转录因子活化 NF-κB是一种具有多向性调节作用的核转录因子，NF-κB的主要功能是调控许多基因，包括免疫炎症反应相关基因、病毒相关基因和原癌基因的转录表达。姜黄素可抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α、12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐（PMA）和过氧化氢诱导的NF-κB活化，进而影响细胞表面粘附分子、趋化因子、TNF、MMP-9、环氧化酶2（COX2）和一氧化氮合酶（NOS）的表达，抑制肿瘤的侵袭与转移。

3.3 其它 Holy认为姜黄素可通过调节细胞松弛素B而改变微丝的结构和功能，从而抑制癌细胞的运动和转移。

4 抑制肿瘤血管形成

通过体外SVR测定，姜黄素的芳香醇和芳香二醇类似物显示具有抗血管形成的能力。Lin等研究表明：姜黄素通过抑制NF-κB活化从而抑制人卵巢癌SK-OV3细胞的血管生成。姜黄素还可从基因表达水平抑制血管生成。Gururaj等采用腹膜血管生成和尿囊绒膜两种体内血管生成分析系统，证实姜黄素能下调腹水肿瘤细胞（EAT）、NIH3T3细胞和内皮细胞的前血管生成基因表达。因此，姜黄素可抑制血管管腔形成并破坏已经成形的血管结构。

5 抑制细胞信号传导系统

抑制锌离子（Zn2+）依赖性的基质金属蛋白酶（MMP）：MMP在肿瘤侵袭降解基质中发挥重要作用。姜黄素可下调局部粘附激酶，并使MMP-2活性下降，从而具有抗肿瘤转移的性质。Banerji等发现姜黄素可以显著抑制鼠高转移性黑色素瘤细胞的MMP-2的活性，使膜Ⅰ型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）和细胞内信号途径中的局部粘着斑激酶（FAK）的表达下降。

6 提高肿瘤细胞化疗敏感性

目前在临床可选用的化学药物疗效不佳，大多数是因为肿瘤细胞的获得性耐药及化疗药物的毒副作用，而影响化疗总体效果。有研究表明，姜黄素能够从多方面改善肿瘤细胞的多药耐药，并降低化疗药物的毒副作用。Anuchapreeda等用姜黄素处理多药耐药人子宫颈癌细胞（KB-V1细胞），72h即能降低P-糖蛋白及多药耐基因（MDR1）mRNA的表达，并呈剂量依赖性，且能增加KB-V1细胞对长春新碱的敏感性。张慧珠等[3]研究了姜黄素与抗癌药物长春新碱、阿霉素合用，在KB及KBv200细胞中均有增敏作用；蓄积实验说明，在KBv200细胞中其增敏作用与增加细胞内阿霉素蓄积作用有关，而在KB细胞中的增敏作用与细胞内阿霉素蓄积作用无关。英焕春等]的研究表明姜黄素能够显著抑制COC1/DDP增殖，并能增强该细胞系对顺铂的敏感性，其机制可能与降低Bcl-2、生存素基因的表达，增加caspase-3基因的表达有关。孙雅煊等的研究提示姜黄素不仅能改善环磷酰胺在肿瘤治疗中所导致的氧化还原状态的失衡，而且能减少由环磷酰胺所诱发的微核形成。Chan等通过细胞学实验，发现姜黄素与顺铂合用可增加顺铂对卵巢癌细胞CAOV3及SKOV3的敏感性，同时发现其机制与减少白细胞介素-6（IL-6）分泌有关。张英等的研究表明姜黄素可通过上调血红素氧合酶-1（HO-1）蛋白表达有效拮抗顺铂所致的氧化应激性肾损伤。Patel等研究发现姜黄素能够增强氟尿嘧啶及奥沙利铂抑制结肠癌细胞生长的作用，其机制为下调表皮生长因子受体（EGFR）和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）。李昱辰等的研究提示经口给予姜黄素可明显预防顺铂所致的肾毒性，机制可能与姜黄素的抗氧化和清除自由基活性有关。

7 其 它

7.1 抑制肿瘤细胞增殖 姜黄素抑制肿瘤细胞增殖的作用主要是通过影响细胞周期，也可通过抑制鸟氨酸脱羧酶。有研究表明：姜黄素可通过诱导细胞G2/M停滞、凋亡及过氧化物增殖，抑制对顺铂耐受的人卵巢癌细胞增殖。

7.2 抗氧化 姜黄素分子中含有酚性羟基，能抑制过氧化氢等自由基对机体多种组织、细胞的损伤，从而抑制肿瘤的发生。Biswas等发现姜黄素可以抑制IL-8的释放，从而具有氧化自由基清除剂的作用。

7.3 上调DNA损伤基因153（GADD153）的转录 有研究将培养的结肠癌细胞与不同浓度的姜黄素孵化，或癌细胞与姜黄素孵化不同时间，然后提取总RNA，用针对靶基因GADD153的特异引物作逆转录聚合酶链反应分析，用β-actin基因作内部对照，发现姜黄素上调GADD153的转录。

8 讨 论

综上所述，姜黄素抗肿瘤机制较为复杂，多靶点、多途径作用是其优势。由于姜黄素在不同的细胞类型中表现出不同的效应，诱导效应产生的分子机制也有所不同，因此系统准确地阐述姜黄素抗肿瘤机制还需进一步的研究。另外，姜黄素与化疗药物联合应用是目前预防和治疗肿瘤研究的热点之一，在临床化疗中具有抗癌，逆转耐药及减毒多重作用，有助于提高化疗疗效。姜黄素低毒高效、来源广、价格低，极有希望成为一种具有广泛应用前景的抗癌新药。因此，以姜黄素为原料研制出多环节，多靶点的抗癌新药将成为未来的发展方向。

参考文献

[1] 刘立民，孔祥波，常喜华，等.姜黄素对前列腺癌PC-3M细胞生长抑制和凋亡的影响[J].吉林大学学报：医学版，2007，33（2）：283-285.

[2] 郑丽端，童强松，吴翠环，等.姜黄素诱导卵巢癌细胞株A2780细胞周期阻滞和凋亡[J].华中科技大学学报（医学版），2003，32（2）：209-211.

[3] 张慧珠，杨林，李小娜，等.姜黄素体外增敏抗肿瘤药物作用[J].华西药学杂志，2003，18（3）：172-174.