膀胱癌的分子靶向治疗研究新进展

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，目前以手术治疗为主，但术后复发、转移仍是威胁患者生命的重要原因，而放化疗虽可减轻患者症状，对膀胱癌有一定的疗效，但不良反应较大，且并不能实际延长患者的生存期。因此发展以对疾病相关生物学了解为基础的新的治疗方法显得十分必要。肿瘤的分子靶向治疗是提高肿瘤治疗效果的一条重要途径［1］。

表皮生长因子受体（EGFR）家族

EGFR的生物学效应：人类EGFR家族包括EGFR(erbB1/HER-1) 、erbB2(HER-2/neu)、erbB3(HER-3)和erbB4 (HER-4),每种受体均含有细胞外、跨膜和细胞内功能区，其中任何环节发生改变均可导致生长异常或无控增殖［2］。

因此EGFR家族是启动细胞内所有造成癌进展、转移和治疗抵抗等生物学特性的信号事件级联反应的关键［3］。因此EGFR家族被认为是抗肿瘤治疗新的分子靶点。临床前研究证明阻断EGFR可使肿瘤生长停止。

EGFR通路抑制剂：一类是避免配体与受体细胞外区结合的单克隆抗体(Mab),另一类便是抑制细胞内区酪氨酸激酶蛋白自身磷酸化的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。①针对细胞外区的单克隆抗体制剂：IMC-C225(Cetuximab)(Erbitu西妥昔单抗)是目前研究较多的单克隆抗体，与EGFR有很强的亲和力，结合于EGFR胞外区，阻止其与天然配体的结合来封闭生长因子的结合位点，阻止受体活化以及与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，转移并提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。半衰期较长。其杀灭肿瘤细胞的作用存在剂量依赖性。在对膀胱癌的临床前研究中发现，联合应用IMG-225和紫杉醇后, 253JB-V细胞的体外增殖被进一步抑制,效果强于单独用药,体内治疗膀胱肿瘤消退程度更加明显，淋巴结转移的发生率也下降,可见IMG-225提高了紫杉醇对人移行细胞癌的抗肿瘤效果。其他的EGFR单克隆抗体如Herceptin（赫赛汀）、Edreco lomab（Panotex，EDR）等在临床前试验已证实有较好的抑制肿瘤生长的作用，且它们常可与化疗和放疗起到协同作用，增加放化疗的敏感性。但由于缺乏目标肿瘤水平、药物-肿瘤相互作用和下游生物学反应的定量药效学测定，而在临床应用中受到限制。②针对受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）(ZD1839 Irressa)为苯胺奎哪唑啉化合物，是一种可以口服的、强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKLs），作用靶点为TK，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。经研究发现它可以增强PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用。

血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体

VEGF的生物学效应：血管内皮生长因子（VEGF）家族属血小板源生长因子超家族，目前主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子。VEGF通过与其特异性受体（VEGFR）结合，使自身磷酸化而激活细胞内不同信号传导通路，实现生物学效应。目前研究比较明确的有Ras介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)介导的丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)和p38-MAPK这三条主要信号传导通路。属于酪氨酸激酶受体的VEGFR目前有VEGFR-1、2及3，VEGF与VEGFR-1、2结合后，可增加血管通透性，刺激血管内皮细胞增殖，以促进肿瘤血管生成。而VEGF与VEGFR-3结合后，则刺激淋巴管内皮细胞，促进肿瘤淋巴转移。当肿瘤>0.4mm时，即开始形成自身的血管系统，生长加速。且淋巴转移是大部分恶性肿瘤（包括膀胱癌）的首要转移方式，而外科对转移的治疗价值有限,放射及化学治疗也是同样。因此，抗VEGF及其受体成为控制肿瘤血管生成及淋巴管转移的十分活跃的重要靶点，发展具有全身治疗作用的抗肿瘤新生血管治疗具有极大优势和巨大潜力。

VEGF通路抑制剂：VEGF通路抑制剂主要途径是VEGF或VEGFR的单克隆抗体或VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。贝伐单抗(Bevacizumab，rhuMAb2VEGF)(Avastin)是第一个重组人抗-血管内皮生长因子单克隆抗体，与VEGFR结合,使VEGFR不能与其配体VEGF-A结合，进而抑制受体介导的肿瘤血管的细胞信号传导，抑制肿瘤血管生成。

关于贝伐单抗治疗泌尿系肿瘤的Ⅱ期临床试验达到了预期效果。近来研究发现的ZD6474，是一种新型的口服VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是首个双通路抑制剂，可同时作用于VEGFR和EGFR的信号通路，它通过阻断引起肿瘤血管新生的关键信号传导通路而发挥抗肿瘤新生血管生成及肿瘤细胞扩增的作用。同为针对VEGF和PDGF受体的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂SU11248(Sunitinib malate)在治疗转移性泌尿系肿瘤的Ⅱ期临床试验中,已取得了一定的疗效。

内源性抗血管生成因子Endostatin是一种分离自血管内皮瘤，能特异性抑制血管内皮细胞增生、血管生成和肿瘤生长。其他一些小分子VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂如PTK787、A G113736 和ZD2171均已开始了临床Ⅰ期研究。由于以抗VEGF为基础的抗血管生成药物的本质是切断肿瘤细胞的营养供应，由此可致患者血压升高、心脑血管意外、血栓栓塞等不良反应。因此，应进一步确认抗VEGF的肿瘤分子靶向治疗在临床上的治疗效果、不良反应、耐受性等，完善以抗VEGF的分子靶向治疗的技术水平及效果评价体系。

参考文献

1 马立文.靶向治疗药物临床应用进展.中国微创外科杂志,2005,5(11):962-964.

2 孔垂泽,等.膀胱癌分子生物学诊断技术和生物靶向治疗.中华泌尿外科杂志,2005,26(4):221-224.

3 詹启敏,主编.分子肿瘤学.北京:人民卫生出版社,2005:227-241.