炎症细胞因子在良性前列腺增生中的作用

摘要：慢性炎症在良性前列腺增生及其发展中起重要作用， IL-8是诊断前列腺组织炎症状况最可信的生化标记分子。本文就炎症因子及其相关因子在前列腺增生中的研究进展作一综述。根据n-3多不饱和脂肪酸改变细胞因子、减轻前列腺增生炎症的研究成果，为选择治疗药物提供了新的可能。

关键词：炎症细胞因子；良性前列腺增生；前列腺素；环氧合酶；多不饱和脂肪酸

中图分类号：R446.63文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)09-0048-05

良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）是导致老年男性下尿路症状（1ower urinary tract symptoms，LUTS）的主要原因之一[1]。目前有关BPH的发病机制主要有激素-内分泌学说、生长因子学说、上皮-间质细胞相互作用学说、细胞凋亡与基因调控学说。然而，作为一种多病因疾病，以上任何一种学说都不可能独立解释BPH的发病机制。尽管前列腺增生机制仍未解释清楚，但慢性炎症可能在发病进程中起重要作用[2]。研究已表明，慢性炎症会引起氧化应激，导致渗透部位的组织损伤[3]。

α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）属n-3系多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）。n-3 PUFAs的母体是α-亚麻酸（α-linolenic acid，ALA），它在Δ5、Δ6去饱和酶作用下转化成EPA和DHA。n-6 PUFAs的母体是亚油酸（1inoleic acid，LA），由它可衍生γ-亚麻酸、花生四烯酸（AA）。

环氧合酶（cyclooxygenase，COX）可促进AA和EPA转化为前列腺素（prostaglandin，PG）、血栓素（thromboxane A，TXA）和前列环素（prostacyclin，PGI），脂氧合酶（1ipoxygenase）促进AA和EPA转化为白三烯（LT）等产物。AA来源的前列腺素E2（PGE2）、白三烯等都是致炎因子。EPA和DHA竞争性地抑制它们的生成，从而减少了炎性损伤。

典型BPH伴有慢性炎症渗透，BPH结节主要由慢性激活T细胞和巨噬细胞组成。这些渗透细胞应答因子[白介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）]的产物促进BPH中肌纤维生长[4]。一旦开始此过程将导致T细胞不断地向前炎症因子增多的组织迁移，这些因子包括IL-6，IL-8 和 IL-15 [5]。当局部T细胞积累到一定数量，周围细胞就被当成靶，通过特异反应或旁路反应杀死，留下的空间通过一种Th0/Th3模式的特异免疫反应被肌纤维结节填充替代[6]。炎症过程涉及多种炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的相互作用。细胞因子代表一组由免疫细胞产生的重要的调节蛋白，通过信号传导调节局部和系统的免疫反应，起控制炎症和组织修复功能的作用。IL-2，IL-6，IL-8及TNF-α均为具有广泛生物学功能的细胞因子，主要介导和调节免疫应答及炎症反应。根据它们在感染和炎症中的作用，可分成3类：前炎症细胞因子、抗炎症细胞因子和其他相关的细胞因子。

1前炎症细胞因子

前炎症细胞因子是启动炎症反应的关键因子，包括IL-l，IL-8，IL-2及肿瘤坏死因子TNF-α（TNF-α）等。

1.1 IL-1

IL-1是主要由单核吞噬细胞产生的多肽。根据生物学活性的不同，分为IL-1α和IL-1β两种多肽类型。循环中发现的活性IL-1大都是IL-β，是一种旁分泌型细胞因子。在前列腺炎症发生发展中，IL-1β介导一系列免疫炎症反应：（1）促使血管细胞和内皮细胞表达粘附分子如E选择素、细胞间粘附分子(ICAM)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1等，导致单核细胞、T淋巴细胞和多形核白细胞从血管渗出，浸入前列腺组织；（2）诱导巨噬细胞和内皮细胞合成IL-8家族的低相对分子质量炎性细胞因子，进一步活化白细胞；（3）通过诱导炎症细胞和内皮细胞、成纤维细胞等分泌细胞因子使炎症级联反应扩大；（4）诱导Ⅱ型磷脂酶A2和环氧化酶-2的基因表达，一旦触发，环氧化酶-2的产生迅速增多，使细胞产生大量的前列腺素E2，引起许多生物学效应[7]。

1.2TNF-α

TNF-α主要来源于活化的单核吞噬细胞，抗原激活的T细胞，自然杀伤细胞和肥大细胞也分泌TNF-α。在前列腺局部，可以激活中性粒细胞和单核巨噬细胞，刺激它们合成IL-1，IL-6，IL-8和TNF-α，促进炎症反应。TNF-α在前列腺慢性炎症的发生发展中可能起重要作用，它主要作用于内皮细胞、增加某些粘附分子的表达而促进炎症细胞粘附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，同时以自分泌方式作用于巨噬细胞而释放炎症介质（如白三烯，前列腺素等）促进炎症反应。在许多由感染引起的慢性骨盆疼痛综合征（CPPS）病例中，TNF-α可能在随后的宿主防御中起重要作用，发挥抗感染效应。在CPPS和无症状炎症性前列腺炎患者前列腺液中发现高水平的TNF-α，可能是宿主对感染因素的一种应答[8]。

1.3IL-8和ENA-78

IL-8和上皮中性粒细胞激活肽-78（ENA-78）同属低相对分子质量炎症细胞趋化因子。IL-8超家族的α亚家族又称CXC亚家族，其成员的主要结构特征是蛋白分子序列内的半胱氨酸残基，在2个半胱氨酸残基中间，可以是任一氨基酸。IL-8和ENA-78由单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞和多种上皮细胞产生，其最主要的特点是帮助募集中性粒细胞和单核细胞进入炎症部位和调节白细胞粘附分子的表达，这对上述细胞离开血液循环并渗透入组织是必需的[9]。因而，趋化性细胞因子产生和释放的增多对于募集白细胞以应对损伤或感染是一种重要的机制。前列腺组织局部的中性粒细胞增多进一步引起组织炎症和损伤。IL-8在前列腺上皮和间质细胞中原位表达并且有功能活性，表明在前列腺增生组织中募集细胞表达同类受体，参与了前列腺增生的发病机制。最近文献报道[10]，在所有已分析过的细胞因子和化学因子中，IL-8是诊断前列腺组织的炎症状况最可信和最有预见性的生化标记分子，例如CP/CPPS和BPH。

1.4IL-17

IL-17是近年发现的一种促炎症性细胞因子，主要由活化的记忆性CD4十T淋巴细胞分泌，是含有一个N-末端信号肽的155个氨基酸糖蛋白。在人类和小鼠中至少存在6个IL-17家族成员[11]。它能刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌前炎症因子，如IL-1β，TNF-α，IL-8和COX-2[12]。IL-17家族成员及其受体的分子结构与已知的细胞因子家族没有明显的相似性。因此，它们可能代表了脊椎动物进化过程中一种高度保守的不同的信号传递系统，并可能在炎症中起重要作用[13]。BPH中前炎症因子IL-17也会出现高水平紊乱。BPH中活化的T细胞、上皮细胞及平滑肌细胞中IL-17不断增多，且这个因子在前列腺基质细胞中刺激IL-6和IL-8分别上调9倍和26倍[14]。Steiner等[6]发现，正常前列腺中IL-17几乎可以忽略，但在BPH标本中却增加79%。这也证明了IL-17可以直接作用于前列腺T细胞，这些是通过刺激细胞因子（IFN-γ，TNF-α，IL-10和IL-5）至少能增强5倍的释放。Steiner等还发现，把前列腺T细胞和自体同源的基质细胞和上皮细胞共培养导致细胞因子释放显著降低。自体同源的细胞对BPH细胞因子的抑制作用可被IL-17抵消，表明IL-17是BPH免疫反应的一个良好调节器。

1.5IL-2

IL-2主要由活化的T淋巴细胞产生，其主要生物活性是促进T细胞和NK细胞增殖，促进B细胞分化、增殖及产生抗体。在BPH组织中前炎症细胞因子IL-2和IL-4的mRNA水平分别上调10倍和13倍 [15]。淋巴细胞在抗原、丝裂原或细胞因子刺激下可以增殖、分化，而α-亚麻酸、EPA和DHA能抑制啮齿动物淋巴组织（淋巴结、脾和胸腺）中淋巴细胞和人外周血淋巴细胞在丝裂原刺激下的增生，并能抑制自然杀伤细胞、B细胞和巨噬细胞的功能，这些细胞的功能都依赖于IL-2的生成，α-亚麻酸、EPA和DHA都能抑制IL-2的生成。

2抗炎症细胞因子

抗炎症细胞因子是一系列对抗前炎症细胞因子应答的免疫调节分子，主要的抗炎症细胞因子包括IL-4，IL-6和IL-10。IL-1，TNF-a和IL-18的特异细胞因子受体也可作为前炎症细胞因子抑制剂。

2.1 IL-10

IL-10是人类免疫应答中已发现的最重要的抗炎症因子。IL-10是一种相对分子质量为35×103的蛋白质，主要由单核巨噬细胞、T和B淋巴细胞产生。它是一种多效应的细胞因子，作用于不同细胞上可出现免疫抑制、免疫刺激和抗炎效应。在炎症过程中，IL-10是单核吞噬细胞功能的强抑制剂。它抑制人类单核吞噬细胞、多形核白细胞和嗜酸性粒细胞产生前炎症因子，如TNF-α，IL-1，IL-6和IL-8，以及下调巨噬细胞产生的炎症介质一氧化氮。因而，IL-10被认为是一种强有力的抗炎症因子。Miller等[16]还发现，急性前炎症因子IL-8和抗炎症因子IL-10之间存在一种相反的关系，IL-8水平升高时，IL-10水平下降。最初升高的IL-10水平并不能抑制前炎症细胞因子介导的炎症过程，前炎症细胞因子的表达将导致组织损伤，而升高的IL-10水平将抑制这种炎症反应。

2.2IL-6

IL-6可促进B细胞分化产生抗体（作用较IL-4迟），促进T细胞增殖和IL-2的产生。IL-6下调IL-1和TNF等前炎症细胞因子的合成，促进糖皮质激素和可溶性TNF受体释放。此外，IL-6还抑制GM，CSF，IFN-γ等前炎症细胞因子的产生。因此，IL-6是重要的抗炎症细胞因子。细胞因子IL-6家族（IL-6，IF，OSM）中所有成员都是它们受体的信号转导亚基，此受体称为gp130 。Royuela等[17]用免疫组化技术分析正常和BPH中的IL-6家族和其受体，发现IL-6家族和其受体在正常前列腺组织中免疫定位在基层上皮细胞。在BPH中，IL-6定位在基质和luminal上皮细胞。与正常前列腺组织相反，BPH中LIF-受体β，OSM-受体α和gp130均上调，表明在BPH中至少有一种从基质到上皮的旁分泌方式。夏延平等[18]的实验证明，EPA、DHA的干预剂量与IL-6mRNA的表达水平显著负相关。单核细胞预培养24 h后，分别设0，5，10，20μg/mL 4个剂量组的EPA，DHA进行干预培养，与对照组比各浓度的EPA，DHA 都能减少IL-6 的分泌，其差异均有显著性（P＜0.05）。相同浓度的EPA与DHA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。EPA，DHA各组IL-6 mRNA 的表达水平均显著低于对照组（0μg/mL），从基因水平进一步表明了EPA，DHA对免疫细胞IL-6分泌的抑制作用。

3相关的炎症因子

3.1PG和COX

PG是存在于动物和人体内的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质，它在人体各组织的细胞膜内几乎均可合成。中的PG主要来自精囊。前列腺素按其结构分为A，B，C，D，E，F，G，H，I等类型。不同类型的PG具有不同的功能。PG主要在局部产生和释放，对产生PG的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。前列腺素在炎症，痛觉和慢性炎症疾病中的作用30年前即已经广泛认识。

COX包括COX-1和COX-2 2种亚型。COX-2被认为是前炎症酶，其特异性的抑制剂被用于抗炎和镇痛以治疗不同的疾病。Shahed等[19]发现，慢性盆腔疼痛症（前列腺炎症的一种）前列腺液内有氧化应激作用增强现象，并发现CPPS患者前列腺PGE2均值升高，前列腺液中氧化应激增加提示有活跃的炎症反应，氧化应激诱发COX-2增加，最终导致PGE2增加和聚积。细胞膜中AA可以通过COX途径转化为各种前列腺素[20]，通过5-脂氧合酶途径转化为白三烯，AA来源的PGE2、白三烯等都是致炎因子。EPA和DHA竞争性地抑制它们的生成，从而减少了炎性损伤。前炎症细胞因子通过相邻炎症细胞释放，也可能诱导BPH上皮细胞COX-2的表达，COX-2与上皮细胞增殖速率有关[21]。此外，在BPH组织的巨噬细胞和上皮细胞中已经发现COX-2的上调，COX-2是COX的可诱导型，可将AA转化成前炎症因子前列腺素。大量研究表明COX-2在炎症病理学中起重要作用，COX-2过表达与前列腺癌症有关，Subbarayan等[22] 应用Northern blot 和RT-PCR分析技术还发现COX-2表达与TNF-α的调控有关。

3.2巨噬细胞因子-1

巨噬细胞因子-1（MIC-1），可抑制巨噬细胞的活动。Taoka[23]发现，MIC-1基因下调的作用与炎症腺体改变的程度有关。研究对象是25例经尿道切除术LUTS症状缓解的BPH患者和6例膀胱癌患者的前列腺腺瘤。用实时RT-PCR技术分析从BPH患者得到的组织，发现MIC-1下调是BPH典型的重要特征。在25个BPH样本中16个MIC-1基因下调（64%），而6例膀胱癌患者的前列腺腺瘤中MIC-1mRNA含量都很高（P=0.000 6）。在24个混合型或基质显著BPH模型中有15个MIC-1基因下调。Kakehi等[24]认为，尽管典型BPH 患者的MIC-1基因下调，但引起炎性浸润的因子并不明确。MIC-1是近期鉴定出的TGF-β/成骨蛋白超家族的新成员[25]，尽管它与TGF-β结构有许多相似之处，但它在人类前列腺中的特定功能尚不知，现已发现，MIC-1下调与前列腺腺体巨噬细胞渗透及BPH症状恶化有关。

近年，关于感染性和炎症性疾病的发病机制的研究，已从原来研究疾病反应中的细胞功能转向研究炎症反应应答的调节机制。这些调节机制中最重要的是细胞因子。组织的炎症是以细胞因子为中介产生的连锁反应，炎症在始动因素（如感染、外伤、免疫等因素）的作用下产生前炎症细胞因子，这些细胞因子可增加趋化因子（IL-8和ENA-78），COX-2及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和细胞粘附分子的表达，引起全身性的炎症反应。这些表达产物通过各自的机制对机体组织造成损伤并导致疼痛，抗炎症细胞因子通过抑制前炎症细胞因子的活性来抑制炎症的发展，因此，抗炎症细胞因子与前炎症细胞因子之间的平衡将影响炎症的过程及转归[26]。当n-3 PUFAs的摄入量相对不足，由n-6脂肪酸衍生的类二十烷酸增多，前列腺素生成过多会出现炎性反应。当我们对这些信号通路有新的认识，在确定哪些具体炎症途径上调时，新的治疗前列腺增生的方案便可形成。良性前列腺增生存在炎症的最新研究进展和n-3多不饱和脂肪酸减轻炎症的研究为我们选择治疗药物提供了新的可能。

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