头孢类抗生素及中间体发展浅析

[摘要]头孢类抗生素在我国临床上有着十分广泛的应用，作者根据多年的实际经验针对头孢类抗生素及中间体发展进行阐述。

[关键词]头孢类；抗生素；中间体；发展。

中图分类号： R978 文献标识码： A

一、前言

目前,抗生素的发展已经经历了三个阶段，在不同阶段抗生素的种类和效果也不相同，这就需要不同的化工原料和中间体，抗生素在临床上的应用效果也十分明显。

二、概述

头孢菌素是目前临床上应用最广泛、最重要的一类抗感染药物。头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素，较青霉素具有高效、低毒、抗菌谱广、无过敏反应、可以口服、品种多等优点，从而受到各国制药业的普遍重视。目前具有重要临床应用价值的头孢菌素产品，多是以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）为中间体，加上适当的侧链而生产的。

目前工业化生产均以青霉素为原料，采用化学法酯化、扩环、脱酯和裂解去侧链得到。利用青霉素扩环酶使青霉素扩环得到头孢类化合物，再去除其7位侧链得到7-ADCA，这种方法被认为是可以取代化学法、成本低、污染低的良好替代方法。但是，由于天然扩环酶的底物是不能大量生产的青霉素N，而对于其他的能大量生产的底物像青霉素G等的转化率很低，不足以进行工业生产。所以，利用技术手段对青霉素扩环酶进行酶学改造，提高催化青霉素G的效率，是实现7-ADCA生物转化的关键性节点。此外，为了避开已有的专利保护，在工业化生产中也应使用活性高的扩环酶突变体。如果我们通过定向改造能够得到催化青霉素G、活性高的扩环酶，不仅能够打破国外的专利垄断，也能为我国带来良好的经济利益和环境效应。

临床上，β-内酰胺类抗生素是应用最广、使用最多和评价最高的一类抗生素。青霉素和头孢类抗生素是β-内酰胺环的抗生素中最为重要的两类抗生素，这两类抗生素都有一个四元的β-内酰胺环，β-内酰胺类抗生素主要作用于细菌的细胞壁，使细菌不能合成细胞壁，造成细菌破裂而死亡。随着青霉素的大量使用，人们也慢慢发现了它的一些不足，青霉素抗菌谱相对比较窄、致病菌耐药性、对酸不稳定、不能口服等，这时头孢类抗生素应运而生。虽然头孢类抗生素那么的受青睐，但是如果是未经修饰和改造的头孢类抗生素，它们天生的抑制微生物的活性不高，没有什么应用价值，只能用于头孢类抗生素核心结构7-ACA的底物，但是这样又得不偿失，费用太高，不切实际。目前人们所用的头孢类药物的生产材料都是青霉素类抗生素，生产企业以青霉素类抗生素为底物通过高污染的化学方法对其五元环进行扩环，然后利用生物酶脱酰基生成重要中间体7-ADCA，然后在7-ADCA的基础上添加不同的侧链，从而生产出具有不同抑菌活性的头孢类抗生素。

三、头孢菌素类抗生素发展

第一代头孢菌素开发的比较早，具有抗菌活性较强、抗菌谱较窄、抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌等优点。以头孢唑啉（原名先锋V号）为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。

第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类：

(1) 注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩（先锋Ⅰ号）抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，半衰期较短（仅 0.5 小时），所以维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强，但由于肾毒性较大，已趋向淘汰。头孢唑啉（先锋 V 号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。

(2) 口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗，其抗菌作用强度依次渐增。

第二代头孢菌素不仅保留了第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌的作用，而且它们对革兰氏阴性杆菌产生的 β-内酰胺酶比第一代稳定，抗菌谱也比第一代广，所以显著的扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。第二代头孢菌素对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。第二代头孢菌素对粪链球菌和绿脓杆菌没有抗菌活性，对产气杆菌和变形杆菌有一定的抗菌活性，对金葡菌、脑膜炎球菌则有很强的抗菌活性，这些与第一代头孢菌素很相似。

第三代头孢菌素相比于第一、第二代头孢菌素拥有更广的抗菌谱，更强的抗菌活性特点。第三代头孢菌素不仅对沙门氏杆菌、痢疾杆菌有很好的抗菌活性，并对产气杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌等都有非常显著的抗菌作用。其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素，它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌的抗菌活性属于敏感和中敏之间，虽然其抗菌活性不如第一、第二代头孢菌素强，但对金葡菌的抗菌活性还是属于有效范围之内的，第三代头孢菌素对粪链球菌抗菌活性不是很强，但对脑膜炎球菌显示了非常强的抗菌活性。

四、头孢类抗生素母核及中间体品种简介

目前,头孢类抗生素中原料药年产量超过100吨以上的品种有头孢拉定、头孢唑啉钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢他啶等。头孢类抗生素由母核与侧链组成，其母核主要有7-ACA、7-ADCA、GCLE三大类。7-氨基头孢烷酸，简称7-ACA，主要用于合成头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢呋辛、头孢替安、头孢地嗉、头孢尼西、头孢噻吩等,其中以头孢唑啉用量最大。2000年石药集团中润制药采用双酶法新工艺率先在国内建成了亚洲最大、世界第三的7-ACA生产线，之后福抗、鲁抗、哈药、浙江海正药业、山西威奇达药业、山东睿鹰制药等陆续建成生产装置。

头孢类药物重要中间体7-ADCA酶法生产的探索研究。多年来经过各国科学家的不断努力，对于扩环酶的性质和催化机制大家有了比较透彻地了解，于是人们开始寻求将扩环酶应用于工业生产的方法。1989年，Skatrud等通过转化和突变得到一个头孢菌素C高产的菌株Lu4-79-6，该菌株插入了一个带有顶头孢cefEF基因的质粒（pPS56）。菌株Lu4-79-6中的扩环酶活性比野生菌株高两倍左右。扩环酶在工业应用中的价值在于其能够生产7-ADCA。现在很多企业特别是国内，都使用高成本和高污染化学方法生产7-ADCA，各国科学家急需一种可以替代化学法、成本低、污染低的方法。Ballio等在1960年报道，在产黄青霉发酵过程中加入己二酸作为前体将迫使菌体产生已二酰-6-APA，这可能为7-ADCA的合成提供新的思路。为了证明这一点Crawford等人在1995年提出一种生产头孢菌素中间体7-ACA、7-ADCA的、新的、高效的生物合成途径。这种方法将替代头孢中的扩环酶/羟化酶、棒状链霉菌中的扩环酶，带有或者不带有酰基转移酶。在青霉素产生菌产黄青霉菌中，在含有脂肪酸的培养基中这些酶会催化生产带有已二酰基侧链的头孢菌素，证明已二酰-6-APA在体内可以作为底物被扩环酶催化。Queener在1994年在产黄青霉中构建了一个含有Pcp/cefE'orf/Pct基因的质粒pRH6，发现其扩环酶的活性比Cantwell构建的pPS65高很多，能达到棒状链霉菌中扩环酶催化活性的四倍左右，是头孢菌素企业生产菌株的75%左右，这个活性还是比较高的。2000年，Velasco等又描述了一种新的7-ADCA的生物合成方法，在敲除扩环酶/羟化酶编码基因cefEF的顶头孢里面将棒状链霉菌中扩环酶编码基因cefE基因进行重组，发现重组菌能够高效的将青霉素N催化生成DAOC，能达到过表达株的近80%，可以作为生产7-ADCA的很好的一条途径。Demain等研究小组报道，改变反应的条件，能够用静止的棒状链霉菌细胞NP1或其提取物将青霉素G甚至其它的青霉素转化为相应的头孢菌素。(图1头孢分子结构图)

图1头孢分子结构图

最近几年才出现了第四代头孢菌素，其抗菌谱非常广，对大多数革兰氏阳性菌（包括厌氧菌）、阴性菌（包括厌氧菌）都有很强的抗菌作用。现在我国主要用于治疗多重耐药菌感染引起的疾病和多种细菌的混合感染。属于第四代头孢菌素的主要药品有头孢唑南、头孢匹罗等。现如今，由于人们对抗生素的滥用，导致对第四代头孢菌素耐药的细菌也逐渐增多，主要包括绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌等，这些在临床上已经显示出了较高的耐药性。

头孢吡普是即将问世的新型头孢菌素，现在还在试验当中，主要特点表现为对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌作用。甚至对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），也对头孢吡普高度敏感。头孢吡普对MRSA的MIC（最小抑菌浓度）不受该菌对苯唑西林、头孢西丁或万古霉素敏感或耐药的影响，也不受细菌SCCmec型别的影响。据文献报道该药对MRSA的MIC范围为0.125～2mg/L，远低于其敏感性的折点S≤4mg/L。国外文献报道该药对万古霉素中介的金葡菌(VISA)也全部有效，是值得期待的广谱高效抗生素之一。

五、结束语

随着经济的发展，制药技术也得到快速发展，头孢类抗生素的使用范围也逐渐扩大，我们要通过不断的改进来提高抗生素的使用效果。

参考文献

[1]张军立,白鹏.头孢呋辛酯合成方法研究[J].河北工业科技,2012

[2]刘哲封.头孢呋辛酯制剂制备技术进展[J].河北化工,2012