黄连碱药理活性研究进展

摘要 黄连碱是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中，资源丰富。尽管有关黄连碱的药理研究还不深入，但已有文献报道其有抑制A型单胺氧化酶、选择性抑制和双重抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制破骨细胞分化和功能、选择性调节血管平滑肌细胞中的多药耐药蛋白质、抗真菌、胃黏膜保护、细胞毒、心肌保护等一些药理活性。鉴于目前缺少对黄连碱研究的系统回顾和综述，该文对近年来发表的黄连碱药理活性研究文献进行整理和分析，为深入开展以药理活性为基础的黄连碱创新药物研究提供信息。

关键词 黄连碱；药理活性；研究进展

收稿日期 2013-03-29

基金项目 国家自然科学基金项目（81373269，81202546）

通信作者 *秦海林， Tel：（010）83172503，E-mail：

黄连碱（coptisine）是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中，资源丰富，且药理作用广泛。纯净的黄连碱为棕色棱状结晶，在水和常见的有机溶剂中溶解度甚小。在黄连中，其与小檗碱、巴马亭、表小檗碱、药根碱等其他结构类似的异喹啉类生物碱均以氯化季铵盐（通常称为盐酸盐）的形式共存。近年来，以黄连碱的药理活性为基础，以改善黄连碱在成药性方面的不足为手段，开展其创新药物研究已经成为黄连碱研究的一个新热点，但各种学术期刊上还缺少对黄连碱药理研究的系统回顾与整理。为了指导对黄连碱的深入研究，本文综述了近年来黄连碱药理活性研究的最新进展。

1 抑制A型单胺氧化酶

单胺氧化酶（MAO）在分解代谢儿茶酚胺和5-羟色胺方面起到了很重要的作用，能调节它们在大脑中的含量水平[1]。单胺氧化酶通过钝化外源性有毒的胺类化合物而起到保护大脑的作用[2]。根据特异性抑制剂和选择底物参数的灵敏度，将单胺氧化酶分为2种：MAO-A和MAO-B[3-4]。MAO-A优先氧化去甲肾上腺素和5-羟色胺，而MAO-B氧化β-苯乙胺和苄胺。每种具体类型的抑制剂可应用于治疗一些神经精神障碍疾病，如抑郁症，酒精中毒和精神分裂症等[4]。

Ro J S等[5]报道了在小鼠大脑中各种天然的异喹啉生物碱对单胺氧化酶活性的影响，结果显示小檗碱，巴马汀，黄连碱和去甲乌药碱有抑制单胺氧化酶的活性[6-8]。黄连碱比其他化合物的抑制活性更强。黄连碱抑制单胺氧化酶的活性甚至超过了异丙烟肼，但是抑制活性低于选择性单胺氧化酶抑制剂clogyline。以犬尿胺作为底物，黄连碱以浓度依赖性的方式对MAO-A表现出抑制作用，而对MAO-B没有抑制作用。黄连碱的浓度在2 μmol·L-1时对MAO-A的抑制率达到54.3%，IC50为1.8 μmol·L-1。这些数据显示黄连碱具有抑制MAO-A的活性。

通过Lineweaver-Burk倒数作图，进行动力学分析表明：黄连碱和犬尿胺竞争抑制MAO-A的活性。通过透析培育的混合物发现黄连碱抑制MAO-A的活性是可逆性的。黄连碱的作用是调节儿茶酚胺的含量。

黄连碱结构中具有离子相互作用位点（异喹啉环中带正电荷的氮原子）和氢键接受体（亚甲二氧基），这些基团可能与单胺氧化酶的底物结合而起到抑制效果。黄连碱与小檗碱，巴马汀非常相似，然而，黄连碱对单胺氧化酶的抑制作用大于小檗碱和巴马汀（小檗碱和巴马汀的IC50分别为98.2，90.6 μmol·L-1）[6]，这些结果表明：黄连碱和小檗碱（或巴马汀）之间的抑制作用和动力学模式有很大的不同，原小檗碱型生物碱在抑制单胺氧化酶活性方面的构效关系需要进一步研究。

总之，以上结果表明，黄连碱具有抑制单胺氧化酶的活性，并没有影响儿茶酚胺的生物活性，黄连碱的抑制形式具有可逆性和竞争性。

2 选择性抑制血管平滑肌细胞增殖

血管平滑肌细胞的异常和过度增殖是导致病理学上冠状动脉粥样硬化、血管成形术狭窄、高血压等疾病的关键。血管疾病的发病机制与血管平滑肌细胞增殖密切相关。复杂的局部环境刺激影响血管平滑肌细胞的增殖和分化，包括生长因子、收缩激动剂、炎症刺激和机械应激[9]。选择性抑制血管平滑肌细胞的过度增殖在保护血管疾病方面和血管平滑肌细胞从合成状态到收缩状态的去分化并诱导细胞凋亡方面是具有潜力的。

Tanabe H等[10]报道了黄连碱在血管平滑肌细胞G0/G1相具有选择性抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，而不是3Y1细胞。虽然具有抗血管平滑肌细胞增殖活性的化合物还未见报道，但是一些具有抑制血管平滑肌细胞增殖的天然化合物已经确定，如：去甲粉防己碱[11]、阿焦烯[12]、川芎内酯[13]、槲皮素[14]等。也就是说，黄连碱在抑制血管平滑肌细胞增殖方面是最有前景的活性化合物之一。黄连碱选择性抑制血管平滑肌细胞增殖的GI50是3.3 μmol·L-1 （1.2 mg·L-1）；而小檗碱抑制血管平滑肌细胞增殖的GI50为95.1 μmol·L-1 （35.4 mg·L-1），约为黄连碱的30倍。巴马汀没有表现出任何抑制活性。以上结果说明黄连碱与其他结构类似的生物碱相比，能在低浓度下抑制血管平滑肌细胞增殖。虽然这3种生物碱结构非常相似，但是在抑制血管平滑肌细胞过度增殖方面有很大的不同。事实上，根据文献，在黄连碱、小檗碱和巴马汀之间，随着碳原子数的增加，疏水性也增加，而疏水性增加可能导致活性降低。相比之下，在PC12细胞中，小檗碱和巴马汀的浓度为20 μmol·L-1时能降低多巴胺的含量，而黄连碱没有此作用[15]。总体而言，疏水性的不同不能完全解释这3种生物碱活性的差异。每种生物碱的结构特征是决定其生物活性的关键。在抑制血管平滑肌细胞增殖方面，黄连碱可能存在具体的目标信号通路。然而，黄连碱的选择性需要进一步详细研究。黄连碱选择性抑制血管平滑肌细胞增殖方面的作用为血管异常重塑提供了新的方法。

3 抑制破骨细胞分化和功能的作用

破骨细胞是造血细胞，来源于骨髓的前体和循环单核细胞[16]。破骨细胞生成的第一步是产生破骨细胞的前体，破骨细胞的前体能够表达出高水平的受体激活剂NF-κB （RANK），并能分化主要的破骨细胞因子受体激活剂NF-κB配基（RANKL）。破骨细胞生成的关键是造骨细胞在RANKL生理条件下表达激活RANK[17]。

造骨细胞能够表达膜相关的细胞因子RANKL[18-19]。破骨细胞的前体表达出RANK后，通过细胞间的相互作用，造骨细胞识别RANKL，然后在巨噬细胞集落刺激因子的存在下分化破骨细胞。骨保护素主要通过造骨细胞产生，是RANKL的一种可溶解的诱导受体[20]。骨保护素通过抑制RANKL-RANK之间的相互作用，阻止破骨细胞生成。在造骨细胞中，骨再吸收刺激激素和细胞因子，从而增强RANKL的表达。成熟的破骨细胞也能表达RANK，RANKL支持破骨细胞的存活，具有刺激破骨细胞再吸收的活性[18-19]。过量的RANKL信号能增强破骨细胞的形成和骨再吸收。因此，下调RANKL的表达或下端的信号可能是一种治疗病理学骨损失的方法。黄连碱在体外具有抑制破骨细胞生成的作用。

Ji W L等[21]报道了黄连碱不仅具有抑制RANKL诱导的破骨细胞分化的作用，而且也能在造骨细胞中抑制1α， 25（OH）2D3诱导的RANKL和骨保护素基因的表达。黄连碱在造骨细胞中通过调节RANKL和骨保护素基因的表达，抑制1α， 25（OH）2D3诱导的破骨细胞的形成。浓度在10～40 μmol·L-1的黄连碱以剂量依赖性的方式抑制上调的RANKL信使RNA的表达，对下调的OPG信使RNA表达产生诱导效应。黄连碱在造骨细胞中通过调节RANKL和OPG基因的表达抑制破骨细胞的形成。

黄连碱能在骨髓巨噬细胞中抑制RANKL诱导破骨细胞形成。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分析显示：在造骨细胞中，黄连碱抑制RANKL基因的表达，1α， 25（OH）2D3诱导刺激骨保护素基因的表达。在骨髓巨噬细胞形成的早期，黄连碱作用于破骨细胞的前体细胞，抑制RANKL/RANK信号，从而强烈地抑制RANKL诱导破骨细胞的生成。在RANK信号通路中，黄连碱抑制NF-κB P65磷酸化，调节骨髓巨噬细胞中的RANKL，且黄连碱还能抑制RANKL诱导表达的关键转录因子-NFATc1。此外，10 μmol·L-1的黄连碱能够显著地抑制成熟的破骨细胞。因此，黄连碱能够作用在破骨细胞前体、造骨细胞和成熟的破骨细胞，具有抑制破骨细胞的分化和功能的作用。

黄连碱通过抑制NF-κB的磷酸化来抑制破骨细胞的分化。破骨细胞的形成是需要多步来完成的，包括细胞的增殖、定型、融合和活化[18， 22]。激活NF-κB的通路是破骨细胞分化的先决条件。破骨细胞的前体中加入黄连碱能减弱RANKL诱导的NF-κB磷酸化。此外，黄连碱也能抑制RANKL诱导的NFATc1，NFATc1是破骨细胞分化的充分必要条件。NFATc1是酸性磷酸酶（TRAP）表达和其他的破骨细胞相关基因的关键转录因子。引入NFATc1 siRNA使阳性的TRAP细胞转化为阴性的TRAP细胞[23]。因此，在破骨细胞的前体信号中，黄连碱的抑制机制可能与NF-κB的通路有关。

另一方面，破骨细胞对于骨再吸收具有独特的作用。10 μmol·L-1的黄连碱能抑制大约90%的破骨细胞再吸收。黄连碱对RANKL诱导的破骨细胞的抑制作用在后期阶段开始衰减，表明黄连碱对破骨细胞前体作用比较强。因此，抗骨再吸收的作用可能没有直接作用在成熟的破骨细胞。当然还不能排除黄连碱对骨再吸收的抑制作用可能是通过导致部分成熟的破骨细胞凋亡。

总之，目前以上数据表明黄连碱在体外具有抑制破骨细胞分化和功能的作用，故黄连碱具有潜在的治疗或预防具有过度骨组织破坏的骨病。

4 双重抑制血管平滑肌细胞增殖

血管平滑肌细胞的异常和过度的增殖是导致病理学上的冠状动脉粥样硬化、血管成形术狭窄、高血压等疾病的关键。Tanabe H等[24]报道黄连碱通过阻断细胞有丝分裂的G1和G2/M相进而抑制血管平滑肌细胞的增殖。黄连碱的浓度高于15 μmol·L-1时，通过抑制脱氧胸腺嘧啶苷结合血管平滑肌细胞而阻断G1相。黄连碱阻断G1相潜在的机制是减少了细胞周期蛋白D1，而细胞周期蛋白E，A和B并没有受到影响。细胞周期蛋白D1选择性还原主要是经过蛋白酶体依赖途径，加速了蛋白质水解，虽然蛋白酶体抑制剂抑制了其活性，但是MG132和进一步的mRNA水平的细胞周期蛋白D1、蛋白质合成、细胞分裂素活化蛋白激酶的活性仍然没有改变。当黄连碱的浓度在3 μmol·L-1时，阻断G2/M相潜在的机制是部分抑制微管蛋白的聚合。小檗碱阻断细胞分裂周期在G1相的机制与黄连碱相同，但是小檗碱不能阻断G2/M相。以上结果证明，在异喹啉生物碱中结构的细微差别会导致在活性上有很大差别，黄连碱在抑制血管平滑肌细胞增殖方面具有特殊的双重作用。

5 选择性调节血管平滑肌细胞中的多药耐药（Mdr）蛋白质

Hiroka S等[25]报道在A10细胞中（一种鼠类的血管平滑肌细胞），黄连碱能上调节信使RNA中的Mdr1a和Mdr1b，而放线菌素D没有这些作用。黄连碱也可以诱导Mdr1a/1b蛋白质的表达。相比之下，小檗碱和巴马汀微弱的上调节信使RNA中的Mdr1a和Mdr1b，但是不能诱导Mdr1a/1b蛋白质的表达。只有黄连碱能在A10细胞中诱导Mdr1a/1b。总之，相比于小檗碱和巴马汀，黄连碱能选择性地调节血管平滑肌细胞的Mdr1a/1b。

6 抗真菌活性

白色念珠菌是主要的人类病原菌，能引起口腔和阴道的感染，能导致早产新生儿和其他免疫功能低下患者产生侵入性真菌疾病、糖尿病、外科病、艾滋病等[26]。在这种情况下，使用抗真菌药物进行预防，如唑类[27]、羽苔素E[28]，将出现白色念珠菌的耐药菌株。

Kong W J等[29]报道黄连碱具有较强的抗真菌活性，在低质量浓度（45 mg·L-1）部分抑制白色念珠菌的生长，在高质量浓度（500 mg·L-1）完全抑制白色念珠菌的生长。在测定范围内，黄连碱的最大抑制区域直径在11～43 mm，它的最小抑菌浓度是1 000 mg·L-1。

黄连碱具有抗真菌活性可能是由于结构中季铵盐氮原子和2个亚甲二氧基发挥了作用。黄连碱中季铵盐氮原子和2个亚甲二氧基对真菌细胞有很高的亲和力，使黄连碱容易进入真菌细胞内。总之，在细胞水平上，可能的作用机制是黄连碱与白色念珠菌的细胞壁结合，细胞膜渗透性改变，破坏细胞膜的营养物质和排泄物，然后黄连碱扩散进入细胞，并进一步结合细胞膜和细胞核的磷脂质，导致细胞器的消失，损害细胞的结构和功能[30-32]。因此，抑制或停止了细胞的生长。

7 心肌保护作用

心肌梗死是目前严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一。它是一种快速发展的心肌坏死，当氧气供给和需求之间存在不平衡、冠状动脉发生严重堵塞时，就会导致心肌的伤害或死亡[33]。在心肌梗死的发病机制中，Rho激酶（Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶，ROCK）起着重要作用[34]。

最近的研究表明，氧化物能激活RhoA/ROCK通路[35-37]。多种心血管疾病与RhoA/ROCK通路有关，如心脏肥厚和心脏衰竭，还可能与异丙肾上腺素引起的心脏衰竭有关[38-39]。RhoA/ROCK通路对异丙肾上腺素诱发的心肌梗死非常重要。Gong L L等[40]报道黄连碱可以改变RhoA和ROCK-1的表达。另外，黄连碱具有很强的抗氧化活性，它可以作为一种预防性的抗氧化剂，清除超氧阴离子，或作为断链抗氧化剂，清除脂质自由基。

黄连碱通过抗氧化和抑制RhoA/Rho激酶通路对异丙肾上腺素诱导的心肌梗死的大鼠具有心肌保护作用。因此可以作为一种新型的用于衰减心肌损伤的辅助治疗。

8 其他

Hiroyuki H[41]和李峰等[42]报道了黄连碱具有胃黏膜保护作用。黄连碱的ED50为0.1 mg·kg-1，表明保护胃黏膜的活性高于西咪替丁和胃溃宁。Maria L C等[43]报道了黄连碱具有细胞毒性。陈柏年等[44]报道了黄连碱对L-NAME诱导高血压大鼠胸主动脉功能的影响，给予L-NAME诱导高血压大鼠黄连碱后对血压和心率没有影响，但能增加胸主动脉对细胞内钙释放引发的收缩反应性，也可降低血管对细胞外钙内流引起的收缩反应性，这可能与黄连碱作用于IP3-Ca2+通路有关。

另外，关于黄连碱的结构修饰及其黄连碱衍生物的药理活性研究报道还比较少，蒋小飞等[45]报道了8-烷基黄连碱衍生物的合成及体外降糖作用：8-烷基黄连碱衍生物随着其烷基碳链的延长，细胞的葡萄糖消耗量逐渐增大，当8位烷基链碳原子数超过6时，葡萄糖消耗量逐渐减小。8-己基黄连碱是具有一定潜力的降糖先导化合物。吴建波等[46]报道了8-氧化黄连碱衍生物在多药耐药逆转方面的活性，结果表明，12， 13-二硝基-8-氧化黄连碱对MCF-7/ADM细胞株的活性是阳性对照药维拉帕米的213倍。

9 结语

综上所述，黄连碱的药理作用具有多样性。近年来有关黄连碱广泛的药理活性实验研究及其文献报道为以黄连碱为先导物的创新药物研究提供了大量基础资料。但是，由于在制备工艺、药理活性以及药代学性质等成药性的各个方面黄连碱还不具备突出的优势，目前黄连碱单体还未在临床上获得应用。黄连碱的这些在成药性方面的不足就需要通过对其进行结构修饰予以解决。

黄连碱与小檗碱均为天然的原小檗碱型生物碱季铵盐，其结构非常类似，区别仅为小檗碱结构中的2个邻位芳香甲氧基在黄连碱中被亚甲二氧基取代。小檗碱在临床上已获得了广泛的应用，且目前国内外在小檗碱的结构修饰及药理活性研究方面均有大量的文献报道。然而，学术界对黄连碱的结构修饰和药理活性研究还很不深入，其原因之一可能是受到了黄连碱原料的天然来源不如小檗碱资源丰富的制约。因此，在天然药物化学研究领域中，采用有机分离和有机合成的手段，以天然资源或有机试剂为原料，寻找黄连碱及其结构类似物的天然来源或优化黄连碱及其结构类似物的合成工艺，并以其作为先导物进行结构改造，研究构效关系，可能是开发相关新药的一条重要途径。

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Advance in studies on pharmacological activity of coptisine hydrochloride

ZHANG Zhi-hui， DENG An-jun， YU Jin-qian， LI Zhi-hong， WU Lian-qiu， WANG Wen-jie， QIN Hai-lin（State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines， Institute of Materia Medica，

Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100050， China）

[Abstract] Coptisine hydrochloride， as a natural protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt， can be found in many species of Ranunculaceae and Papaveraceae plants. Despite no in-depth studies on coptisine hydrochloride， some literatures have reported that coptisine hydrochloride has such pharmacological activities as inhibition of monoamine oxidase of type A， selective inhibition and double inhibition against vascular smooth muscle cell proliferation， inhibition of differentiation and function of osteoclasts， selective regulation of multidrug-resistant and drug-resistant proteins in vascular smooth muscle cells， anti-fungus， protection of gastric-mucous membrane， cytotoxicity， and myocardial protection. Given to the fact of the lack of systematic review and summary of studies on coptisine hydrochloride， we summarize and analyze the study literatures on the pharmacological activity of coptisine hydrochloride published in recent years， so as to provide information for studies on new drugs of coptisine hydrochloride on the basis of the pharmacological activity.

[Key words] coptisine hydrochloride； pharmacological activity； advance in studies

doi：10.4268/cjcmm20131703