雷替曲塞在晚期结直肠癌三线治疗的临床观察

摘要：目的 探讨雷替曲塞单药三线化疗在晚期结直肠癌治疗中的疗效及安全性。方法 选择2014年4月～2015年3月在我院收治的单药使用雷替曲塞的40例晚期结直肠患者，采用雷替曲塞单药3mg/m2，第1d，每21d为1个周期，2周期后行胸腹部CT评价疗效，并评价不良反应，评价疾病疗效直至出现疾病进展。结果 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），总有效率（CR+PR）为5%。PFS 为3.25个月。结论 主要不良反应为骨髓抑制、恶性呕吐、转氨酶升高，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟，反应轻微，可耐受。

关键词：雷替曲塞；晚期结直肠癌；三线化疗

Abstract：Objective To study the clinical outcome and safety of raltitrexed single in third-line chemotherapy of advanced colorectal cancer. Method s 40 patients with advanced colorectal cancer who were administered with raltitrexed in third-line therapy between Apirl 2014 and March 2015 in our hospital were enrolled. The curative effects in each patient were evaluated every 2 cycles until the disease progression. Results There were 2 patients（5%） with PR， 22 patients （55%） with SD， and 16 patients （40%） with PD， no CR case. Median progression-free survival was 3.25 months.The main side effectswere myelosuppression， malignant vomiting，transaminase elevation， no treatment-related death in patients， and no toxicitywas postponedbecause of chemotherapy. Conclusion The raltitrexed- based treatment as the third- line therapy for advanced colorectal cancer is feasible with high clinical benefit rate and minor toxicities.

Key words：Raltitrexed； Advanced colotrectal cancer； Third-line chemotherapy

雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase， TS）的新型抗肿瘤药物，虽与氟尿嘧啶同样作用于TS，但雷替曲塞无交叉耐药，且具有更好的治疗效果和较小的的毒副作用的特点。目前晚期结直肠癌的一线、二线化疗方案主要为含氟尿嘧啶的联合方案（包括FOLFOX和FOLFIRI等），经化疗后的患者由于对氟尿嘧啶耐药，所以患者三线化疗不宜再使用氟尿嘧啶[1-2]。本研究观察雷替曲塞单药对晚期结直肠癌的有效性及安全性，现结果如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年4月～2015年3月在我院接受以雷替曲塞为基础的三线化疗方案的晚期结直肠癌患者。纳入标准为：①经组织学证实为晚期结直肠癌的患者，其转移灶不能手术切除；②以氟尿嘧啶为基础方案化疗后失败；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为0～2分，预计生存时间超过3个月；④有CT或者MRI可测量的病灶；⑤治疗前1w行血象、肝肾功能、心电图等检查，无化疗禁忌证。

1.2化疗方案 40例患者均采用雷替曲塞单药化疗，其中雷替曲塞3mg/m2，15min内静脉推注，第1d；每次化疗前30min行常规止吐处理，化疗前均应用5-羟色胺受体阻滞剂、甲氧氯普胺片止吐，化疗期间避免接受冷刺激，注意保暖，每周复查血常规、肝肾功能。如有白细胞或血小板降低，给予粒细胞集落刺激因子或白介素-1治疗。21d为1个周期，2个周期复查CT评价疗效，如果病灶缩小或稳定继续化疗，疗程直至病情进展。

1.3评价标准 所有患者接受治疗2周期后复查影像学及肝肾功能、血常规等评价疗效和毒副反应，按WHO实体瘤疗效评定标准评价近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）和进展（PD）；按WHO抗癌药物毒性反应（0～Ⅳ度）评定毒性。

1.4统计学方法 处理数据统计学分析软件采用SPSS 13.0，采用χ2 检验进行统计学分析，以P

2 结果

2.1临床疗效 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），总有效率（CR+PR）为10%，PFS 为3.25个月。

2.2不良反应 所有患者均可评价不良反应。主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、转氨酶升高等，均为Ⅰ～Ⅱ级，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。血液毒性主要是白细胞下降，发生率为20%（8/40），应用粒细胞集落刺激因子治疗后，全部患者均能完成化疗。非血液学毒性主要包括消化道反应及转氨酶升高，消化道反应以恶性、呕吐为主，发生率为25%（10/40），对症治疗后可缓解。对肝功能损害的发生率为5%（2/40），予以保肝治疗后恢复正常。30%（12/40）的患者出现乏力，停药后自动恢复正常，见表1。

3 讨论

目前结直肠癌发病率在我国恶性肿瘤发病中排第3位，死亡率排第5位，结直肠癌每年发病数占全部恶性肿瘤发病数的10%，死亡数占全部恶性肿瘤死亡数的8%[3-4]。目前晚期结直肠癌的一线治疗方案是以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案，标准治疗方案为FOLFOX和FOLFIRI方案，可互为一线和二线疗法，然而三线及三线以后治疗，目前尚未有标准的治疗方案。

雷替曲塞是一种新型的抗肿瘤药物，由英国阿斯利康公司于1996年将其以商品名Tomudex上市，主要应用于不耐受或不适用于氟尿嘧啶治疗的晚期结直肠癌、胃癌患者的治疗。与氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是直接的、特异性的TS抑制剂，其在体内经还原叶酸载体摄入细胞，并被叶酸聚谷氨酸合成酶转化为聚谷氨酸盐的形式贮存于细胞中，聚谷氨酸盐可通过增强TS的抑制作用延长抑制时间，从而提高抗肿瘤活性[5-7]。因此，雷替曲塞作为在氟尿嘧啶为主的一二线治疗失败的情况下，可考虑为将其作为替代性药物。

本研究中，40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），总有效率（CR+PR）为5%。PFS 为3.25个月。主要不良反应为骨髓抑制、恶性呕吐、转氨酶升高，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。由于本次临床观察病例数有限，且无对照试验，观察时间短，所以需要大量的样本以做进一步的系统研究。

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