耐克罗米芬的多囊卵巢综合征治疗研究进展

克罗米芬（CC）已成为广泛应用于治疗不孕症的首选促排卵药。约7%～8%的不排卵或稀发排卵归因于多囊卵综合征（PCOS），使用CC促排卵后其排卵率可达70%以上，但妊娠率只有35%左右，而且约近30%的患者对CC促排卵发生抵抗，不能诱发排卵，故须寻找替代CC新的促排卵方法。现就近年来代替CC或与CC联合促排卵应用于临床的中西药物和方法综述如下，供同道参考研究、选择应用和发展。

1延长CC使用时间[1]

CC与雌激素结构相似，且有弱的雌激素样作用。CC与雌激素受体结合占据雌激素受体时间比雌激素更长，因而减少了可发挥作用的受体数量。CC抑制雌激素受体的再生，使下丘脑增加促性腺激素释放激素GnRH的分泌，从而促进垂体分泌促性腺激素诱发排卵。

Fluker和Wang对每日服CC 150mg或200mg，从月经周期第5日始连服5天的常规法促排卵无效的30例不孕患者改用每日服100mg，于月经周期第3～12天连服10天，结果排卵率达47%（14/30例），周期排卵率65%（31/48周期），妊娠率17%[1]。由此可见，本研究于5天内给予CC 1000mg促排卵不敏感者，改为10天之内给予1000mg反而有效，说明在总剂量不变情况下减少日剂量，延长给药天数，可以克服对CC产生抵抗者而起到促排卵作用，但从结果来看其有效性是有限的。

2芳香化酶抑制剂――来曲唑[2-5]

来曲唑为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，不占据激素受体，可阻断雄激素向雌激素转换，如雄烯二酮（A）和睾酮（T）向雌酮（E1）和雌二醇（E2）转换，使体内雌激素水平降低，阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体促性腺激素分泌增加从而刺激排卵。由于其半衰期较短（45h），作用持续时间短，不会使FSH持续升高而导致多个优势卵泡发育，对子宫内膜的影响也小。

另一方面来曲唑刺激卵泡的胰岛素生长因子-1（IGF-1）及其它内分泌、旁分泌因子，通过IGF-1系统在外周起作用，与生长因子（GF）可以提高卵巢对FSH的反应相类似。

Mitwally和Cosper[2]对12例以CC诱发排卵失败和/或子宫内膜厚度≤0．5cm的PCOS不排卵患者和10例排卵而不孕的患者，于月经周期第3～7天，每日服来曲唑2．5mg，结果排卵率达75%，3周期怀孕率为25%。

于月经周期3～7天，每日服来曲唑2．5mg后排卵数增加，排卵前卵泡直径增大，月经第7日A和T显著上升，E2明显下降,但排卵前和分泌期E2水平与自然周期相当，黄体期孕激素水平显著上升。来曲唑没有外周雌激素作用，不抑制子宫内膜发育，子宫内膜厚度与自然周期相比没有差异。

由于来曲唑多诱导单个优势卵泡的发育，可以防止多胎妊娠的发生，但其妊娠率并没有优于传统使用的CC。常见不良反应是潮热（轻～中度）、恶心、呕吐、头痛、乏力。芳香化酶抑制剂阻止雄激素转化为雌激素，导致卵巢内雄激素积聚，据此有学者用来曲唑在小鼠上诱导出PCOS模型，故高泌乳素血症及高睾酮血症患者不宜应用。

3胰岛素增敏剂――二甲双胍、罗格列酮

PCOS患者特别是形体肥胖者，常存在胰岛素抵抗（IR）及代偿性高胰岛素血症（HI），并常伴有高雄激素血症（HA）。

3．1二甲双胍［6-10］

二甲双胍为胰岛素增敏剂，可降低PCOS患者胰岛素、LH、激离睾酮、LH/FSH比值，且升高性激素结合球蛋白（SHBG）的水平。二甲双胍用以治疗PCOS已受到广泛关注，当其与CC合用治疗耐CC的PCOS患者，排卵率及妊娠率均得到明显提高。例如，Vandermolen等[8]对耐CC不排卵的PCOS患者进行了随机双盲对照的多中心临床研究，令患者每次服二甲双胍500mg，每日3次，共7周，同时常规法服用CC促排卵。结果表明，二甲双胍治疗组排卵率为75%(9/12例)，妊娠率为55%（6/11例），明显高于安慰剂对照组的排卵率27%（4/15例）和妊娠率7%（1/14例）。

自月经第一日起服二甲双胍（餐中或餐后服），每日1500mg，连服12周，服药期间妊娠立即停药。如12周未孕则从月经周期或撤药出血第3～5日加用尿促性腺激素（HMG），每日75～150IU，根据卵泡发育调整用药至少有1个卵泡直径达1．8×1．8cm时停用HMG，肌注HCG 5000～10000IU诱发排卵，嘱患者36小时内性生活。结果服二甲双胍后LH和空腹胰岛素（FINS）水平均明显下降，P

赵军招等［9］对20例耐CC的PCOS患者，从月经周期或撤药出血的第1～3天始服二甲双胍，每天3次，每次500mg，连续12周，若未孕不管有否排卵，则从月经周期或撤药性出血的第3～5天加用高纯度促卵泡激素（FSH-HP），每天肌注75～150IU，直到至少有1个卵泡直径达18mm或2个达17mm时，停注FSH-HP，而肌注HCG 5000-10000IU诱发排卵，并嘱患者于36小时内性生活，对照组单独用FSH-HP促排卵，两组进行1个促排卵周期。结果服二甲双胍后LH、T、 FINS平均明显下降，P

王蔼明等［10］对CC促排卵无效的PCOS患者应用二甲双胍治疗后也证明可以提高促排卵的效果，并认为二甲双胍临床应用已40余年，其副作用明确，属B类药物。动物模型研究证实二甲双胍没有致畸作用，目前一些Ⅱ型糖尿病的孕妇孕期也应用二甲双胍作为降糖药是比较安全的。

3．2格列酮［13,14］

罗格列酮是胰岛素增敏剂之一，能改善IR，降低血症HI，间接降低血雄激素，还可直接作用于卵巢，调节卵巢糖代谢异常表现的IR，使卵巢对促性腺激素（GnH）敏感性升高，对单用CC无效的PCOS患者，能使其对CC的反应性明显增强，改善卵巢排卵功能。具体用法：月经或撤药出血第1天开始，每天服罗格列酮4mg，连续3个月；于服药1月后的月经或撤药出血第5天始，每日加服CC 100mg，连服5天。罗格列酮的优点是用量小、显效快、无恶心、呕吐等副反应，故可适用于不能耐受二甲双胍副反应且耐CC的PCOS患者。

Rouzi等［14］随机对照比较研究了耐克罗米芬的PCOS患者，加服二甲双胍或罗格列酮后的不同疗效，结果发现，治疗后两组的胰岛素，性激素各项指标都降低，SHBG和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）显著升高；而罗格列酮加CC组的排卵率，直径≥14mm的卵泡数和妊娠率均高于二甲双胍加CC组。这一结果表明，治疗耐CC的PCOS患者加用罗格列酮的疗效优于加用二甲双胍。

4促卵泡激素低剂量缓增方案［15,16］

FSH低剂量缓增方案是依据卵泡发育FSH阈值理论建立的，主要通过缓慢地小幅度地增加FSH剂量，以达到单个或至多3个卵泡发育的目的，减少了因多卵泡发育易导致治疗终止、多胎妊娠和OHSS的发生。PCOS患者在用CC促排卵失败后FSH是安全而有效的又一选择，其具体用法如下。

4．1促卵泡发育

孕酮撤药出血第3～5天开始皮下注射基因重组人FSH（Gonal-F）或肌内注射FSH（Metrodin），初始剂量为75IU/天，如卵巢出现反应（至少1个卵泡直径稳步增大或血E2水平显著上升）则维持该剂量。反之则于14天后，以每7天为一时间段，以日增加37．5IU的速度调整，直至卵巢出现反应，再维持剂量至卵泡成熟。

4．2促排卵

有1～3个卵泡直径≥16mm，且平均血清E2水平为734～1468pmol/L时，于末针FSH后次日注射HCG 5000Iu促排卵。

4．3黄体卵

HCG注射后4～6天，常规B超复查，若无OHSS表现，则予HCG 1000IU，每周2次，共3次。

5生长激素（GH）辅助治疗耐CC/HMG的PCOS

PCOS患者无排卵者GH水平显著降低，存在着GH分泌障碍，肥胖者更明显。卵巢是GH作用的靶器官，外源性GH可增强卵巢对促性腺激素的反应力，加强依赖FSH颗粒细胞的分泌与HMG协同调节周期性的卵泡发育和激素合成。

王颖等［17］对CC/HMG/HCG方案促排卵治疗失败的7例PCOS患者，于月经周期第3天起隔日加用GH 4．5IU，共10天，GH总量22．5IU，辅助促排卵治疗，减少了HMG用量1～12支，缩短了HMG刺激时间3～12天，增加了优势卵泡的数量，提高排卵率。

6孕酮降过高的LH，提高CC促排卵的敏感性

Homburg等［18］对10例耐CC的PCOS患者每天肌注孕酮50mg，连续5天后，所有患者血浆FSH浓度明显降低，其中7例LH浓度也下降，撤药出血后这7例对CC治疗起反应而排卵，3例在孕酮/CC周期中受孕。据此作者认为，孕酮可以调节LH脉冲，并降低垂体对GnRH的敏感性，使LH频率减少、振幅增加，降低LH水平，可能诱导更多FSH合成和贮存，与正常排卵周期活动相同，这些变化为CC促排卵提供了更有利的环境，短期应用孕酮治疗可以改善CC治疗PCOS的疗效和结果。

7CC加地塞米松

PCOS患者高雄激素水平一部分是由于肾上腺功能失常，即肾上腺皮质细胞P450 17α酶的复合物调节失常，使甾体激素在生物合成过程中从17羟孕酮至雌酮缺乏酶的阻断。肾上腺分泌的脱氢表雄酮（DHEA）与硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和胰岛素之间成负相关，而胰岛素抵抗使PCOS患者出现不抑制DHEA现象，这部分肾上腺源性的高雄激素血症患者可用地塞米松或强地松治疗。Daly DC等［19］，于月经周期第5～9天用CC 50mg～150mg+地塞米松或强的松治疗，每日一次，较单独以CC诱发排卵者表现出较高的排卵率（P

8口服避孕药

口服避孕药可竞争垂体GnRH受体，使垂体处于轻度脱敏状态，抑制Gn特别是LH的分泌，使LH/FSH比值下降，减少卵巢源性T的合成和分泌，减少卵泡募集，使卵巢明显缩小，此后再用CC促排卵，则提高了卵巢对CC的敏感性。

8.１复方醋酸环丙孕酮（达因-35）［20-22］

是一种由醋酸环丙孕酮2mg与乙炔雌醇0．035mg组成的片剂，服用后作用于雄激素受体，抑制LH和T的分泌，促进T的代谢，增加血中SHBG的水平，提高T的廓清率及对垂体LH分泌的负反馈，抑制LH分泌，逐渐使LH/FSH比值恢复正常，减少卵巢源性雄激素的产生，打破高LH与高T间的恶性循环，使雄激素维持一定水平。

于月经周期或撤药出血第1～3天开始，每天服达因-35１片，共21天，停药后待撤药出血第1～3天，再次服用，可连续4～6个周期。停用达因-35后短期内常规应用CC促排卵可增加其敏感性，提高排卵率和妊娠率。服药后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2均显著下降（P

服用达因-35有轻微胃肠道反应，二周后症状消失，偶有谷丙转氨酶（ALT）轻度升高，停药后可自然恢复，或经护肝治疗后恢复，偶有少量阴道突破性出血，可自然停止。

８．2妈富隆［23,24］

每片含去氧孕烯0．15mg，炔雌醇0．03mg，每天服1片，连服21天，共用3～6个月后，于月经周期第5天始每天服CC 50-100mg，共5天。结果排卵率达95%,妊娠率为52%，月经周期LH、E2、PRL和T已基本恢复正常。故口服避孕药可作为对耐CC的PCOS预治疗的首选方法之一。

9中药复方

9．1中药甘芍汤或甘芍胶囊［25,26］

PCOS患者存在高LH血症。高LH可引起卵泡膜细胞和间质细胞的增生，导致高雄激素血症，进一步导致卵泡萎缩，使颗粒细胞减少，雌孕激素减少。而高LH则刺激卵泡细胞增生，分泌过多雄激素，导致卵巢源性的高雄激素血症，这部分患者用地塞米松或强的松疗效不明显，且明显降低CC疗效。

甘芍汤中的甘草含有甘草甜素及其水解产生的甘草酸，有肾上腺皮质激素样作用，可反馈性抑制肾上腺皮质分泌雄激素水平。芍药含芍药甙，对下丘脑―垂体―肾上腺轴具有调节作用，使过高的血浆皮质酮含量降低。甘芍汤、甘芍胶囊可有效降低患者血中雄激素水平，纠正PCOS患者高雄激素血症，并减少因长时间应用地塞米松或强的松出现的下丘脑―垂体―肾上腺轴抑制，无增加食欲引起肥胖的副作用，特别适用于PCOS伴肥胖的病人，可使卵巢形态、子宫内膜及BMI得到明显改善，并提高耐CC患者对CC促排卵的敏感性。

服用甘芍汤（甘草、白芍、赤芍各15g），自月经周期或撤药出血第1～3天始，每日一剂，可单独服1个月，也可与CC同时应用。或甘芍胶囊（由甘草、赤芍、泽兰瓦椤子等组成，每粒含药量0．3g），每次4粒，每天3次，共2个月经周期。

9．2排卵汤加CC[27]

中医认为PCOS属闭经、月经不调、不孕范畴，而肾―天癸―冲任之间的平衡是经血来潮及受孕的必要条件。并认为PCOS与肾虚、气郁、血瘀及阴阳失调密切相关，因此用排卵汤补肾填精、活血化瘀、活血通络、平衡阴阳及调和气血，显著改善了难治性PCOS患者的促排卵作用，使原对CC无反应的PCOS患者周期排卵率达22．7%，而且子宫内膜厚度、形态及宫颈黏液评分均有显著性改善，排卵率及妊娠率明显提高，且无多胎妊娠及OHSS发生。

治疗方法：所有患者于撤退性出血第5天起，口服CC 100mg，每日一次，连服5天，第10天起服中药排卵汤（主要由柴胡、赤芍、牛膝、仙茅、益母草、熟地等10余味中药组成，并分为肾阳虚和肾阴虚辨证加减）每日1剂，水煎服，连服7剂。第10天起阴道B超动态监测排卵，当有卵泡直径≥20mm时，肌注HCG 10000IU，并嘱患者围排卵期同房。

9．3调经助孕丸加CC［29］

调经助孕丸由鹿茸（去毛）5g，淫羊藿（炙）、仙茅、续断、桑寄生、枸杞子、覆盆子、莲子（去心）、黄芪、酸枣仁（炒）、钓藤各10g，菟丝子、茯苓、白芍、丹参、赤芍各15g，鸡血藤、山药各30g组成。具有滋阴补肾、温肾助阳和促进卵泡发育成熟、排卵和“健黄体”作用。

调经助孕丸与CC合用有协同作用，可弥补CC之不足，从而排卵率和妊娠率均明显提高，LUFS发生率明显降低，而且无OHSS发生。

治疗方法：从月经周期或撤药出血第5天起，每日服用CC 50mg-100mg，共5天，同时服用调经助孕丸（北京同仁堂制药厂生产，1袋50粒，重5g）50粒，每日2次，连服20天。

10CC加针刺治疗

张丽君和徐君荣[29]的研究表明，针刺可兴奋下丘脑―垂体系统，使LH分泌，促进排卵。动物实验证实电针刺激中极，关元、子宫、三阴交，有促进去卵巢大鼠脂肪组织和肝脏组织中芳香化酶活性的作用，使雄激素转化为雌激素（E2）增多，血E2水平提高，从而调整下丘脑―垂体―卵巢轴的功能。且价格低廉，无毒副作用。针刺加CC疗法为临床上行之有效的治法之一。

自月经周期第1天起进行针刺，主穴取中极、关元、气海、子宫、大赫、足三里、三阴交、丰隆，配穴有太冲、太溪等。同侧子宫穴与丰隆加电针刺激，频率维持在3Hz，强度以患者能耐受为度，每日1次，每次30min，连续10次为1疗程。同时于月经终了第5天始每日加服CC 50mg，连服5天。

结果11例耐CC不排卵患者，经40个月经周期的治疗，35个周期出现排卵，排卵率87．5%；7例不孕症患者5例怀孕，妊娠率71．43 %。这就表明针刺不失为克服CC抵抗临床上与CC合用促排卵行之有效的治法之一。

11小结和展望

本文所综述的文献，其对PCOS的疗法多集中在克服对CC治疗的抵抗，恢复排卵和增加受孕机率为目的的常用药物，而未全面涉及其它对PCOS治疗行之有效的方法，但现时所应用的药物和疗法，确已取得了肯定的疗效，可作为临床选用的参考和借鉴。

由于PCOS发病因素和发病机理的复杂性及生殖内分泌失调的多种并发症，不同药物和疗法，各从不同发病机理的不同角度出现，其疗效均是有限的，并非十分满意。可以认为，当前国内外对PCOS包括耐CC治疗的PCOS患者尚无理想的特效药物和疗法，进一步探索和研究尚有很大的空间和发展潜力，相信在同道们广泛的临床实践和生殖医学不断深入的研究中，对PCOS的疗法必将会有新的发展和发现。

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［收稿日期：2007-08-05］