QbD理念在提高药剂学专业研究生科研能力中的应用

[摘要] 药剂学专业研究生为药品研发的主力军，通过提高其科研能力对于提高药品的质量、安全性、有效性具有重要的现实意义。本文结合笔者近年的研究生教育、教学管理经历对QbD理念在药剂学专业研究生教学、科研过程中的应用予以归纳及总结，同时结合武汉大学人民医院药学部的实际科研情况对QbD理念在新制剂研发案例中如何应用进行了阐述，以期切实提高药剂学专业研究生的药品质量分析能力、科研方案设计能力、试验实践能力、药品产业化能力，进而增强我国制药行业的竞争力。

[关键词] QbD理念；研究生；科研能力

[中图分类号] G643 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）09（a）-0057-04

[Abstract] As the main force in the process of research and development for drug， the pharmaceutics postgraduates play an important part in improving quality， safety and efficacy of drug. Combing with experiences in recent years of postgraduate education and teaching management， the paper summarizes QbD idea applied to the process of postgraduate teaching and scientific research， and elaborates how to apply QbD idea to the case of research and development for new drug formulation according to practical research and development situation of Department of Pharmacy， Renmin Hospital of Wuhan University. That will be expected to improve quality analysis ability， protocol design ability of scientific research， practical ability of test and ability of drug industrialization for pharmaceutics postgraduates， which maybe enhance competitive power of Chinese pharmaceutical industry.

[Key words] QbD idea； Postgraduate； Scientific research ability

药剂学作为一门特殊的学科，其研究主要内容为实现化学分子物质转化为可临床应用的制剂形式的药品，而药品又是以患者为治疗对象，关乎着全人类的生命健康、生存、生活质量[1]。研究生作为我国药品研发的主力军[2]，提升其科研能力对于提高药品的质量、安全性、有效性具有重要的意义。本文将结合笔者近年的研究生教育、教学管理经历对QbD（quality by design，即质量源于设计）理念应用于研究生教学、科研过程中的几点体会归纳如下，以供高校师生参考。

1 QbD理念的重要性

QbD理念是人用药品注册技术规定国际协调会议的，也是美国食品药品监督管理局积极倡导和推动的，并且是现行版药品生产质量管理规范的重要组成部分，是一种科学的、系统的、基于风险评估的药物开发方法[3]。同时，该方法注重强调对药品质量与工艺的理解，以及对药品质量的工艺控制策略，其主要内容包括预先设定目标、设计达到目标的方法或策略、方法或策略的控制措施以及科学、可靠、持续改进的管理方法。见图1。

美国百利高公司周正贻博士在2011年浙江杭州举办的国际人才交流合作大会中就明确指出推行QbD的益处：①一个好的产品设计可减少其在生产过程中的问题；②可减少一个上市后产品的变更数量；③有助于促进企业应用高新技术生产产品而无需相关监管部门的审查；④有助于降低企业的生产成本；⑤有助于企业可持续性地改进产品的生产工艺；⑥有助于更好地了解原料药和辅料对产品质量及其生产的影响[4]。由此可见，QbD的实施不仅会提升企业的竞争力，激发企业的自身创新能力，更会推动中国制药行业的国际化发展，同时也对企业科研人员的综合能力提出了更高要求。然而，企业是药学专业人才就业的主要渠道，只有提高药学专业毕业生的就业能力，才可直接推动制药企业的发展，当然也直接推动了企业QbD的实施。所以，为了提高药剂学专业研究生的科研水平、就业能力，高校导师理应积极推行QbD理念，将其科学、合理地应用于研究生教育教学、科学研究过程中，这将对提升我国药学专业人才科研能力、高校培养研究生的质量水平、中国制药企业创新能力的提高、中国制药企业走向国际化具有重要的现实意义。

2 深度解析案例，切实提高药剂学专业研究生的科研能力

QbD是一种理念，是一种科研思维模式，是一种科学方法，更是药品生产的一种指导。为了让药剂学专业研究生更加深入地理解其内涵，尤其是它的实际生产的现实意义，现将以药品制剂中比较复杂的新型制剂中的典型制剂脂质体为例，对其如何应用QbD理念进行阐述，以期让药剂学专业的研究生有亲身的体会，从而真正提高其科研能力。

2.1 目标产品的质量

课题或项目是研究生的主要科研内容，直接关系着研究生的毕业和就业。一般来说，药剂学专业研究生课题的立项或课题的研究初期，需首先对所研究的药物产品的质量进行深入的调研。

脂质体是一种由两亲性磷脂分子组成的载药结构体系，其由磷脂双分子层构成，粒径一般为25～1000 nm不等，可将药物包封于类脂质双分子层内形成泡囊体。一般来说具有以下优势：可降低药物毒副作用，提高药物的疗效和提高药物的靶向性[5]。其质量可通过国家食品药品监督管理局网站、国家食品药品审评中心网站、中国药典、外国药典、常用的医药数据库，如药智网、药物在线等进行查阅，还可通过对上市药品的质量进行分析，从而得到所研产品即目标产品的质量标准，如脂质体产品常见的质量指标有性状、主药含量、辅料含量等。同时需结合课题相关文献对产品的每个质量项目有初步的认识与理解，尤其是质量对药物制剂在动物试验体内的药效、药物代谢情况、组织分布、毒性等息息相关，从而让学生明确一个项目课题的设计研究是一科学的、巨大的、系统的、整体的工程，思维模式中需具备宏观的全局，又要具备每一科研环节的细节掌控程度。此外，由于本科生在学习期间试验较少，大多都是验证性试验，缺乏相对科学、系统的科研思维，尤其是探索性、创新性等。所以在攻读硕士学位期间，导师应着重转化学生的科研思维，引导其形成初步的QbD理念，教学中应多例举药物研发案例，使其真正领会每个药物产品的目标质量。

2.2 处方、生产工艺的设计

目标产品的质量初步获知后，需对其处方、工艺进行筛选。若是新药，则要利用常见的处方筛选方法，如正交设计法、曲面-效应设计法、单因素设计法等；若是仿制药，则可直接引用原研制剂的处方。而工艺的设计一般需结合药物的特性来选择，也可引用原研制剂对应的原研厂家公开的文献、专利方法等，这里需要强调的是不同的生产工艺可能生产出不同质量的产品，即使产品的质量标准相同或一致，因质量标准反应的产品质量指标不够全面，所以在实际研发过程中，应尽可能与原研制备工艺一致，以制得与原研等效的产品[6]。

脂质体类制剂制备方法较多，常见的制备方法：溶剂注入法[7]、薄膜水化法[8]、冷冻干燥法、高压均质法[9]、逆向蒸发法[10]、pH梯度法[10]等。但由于在实际生产过程中，各方法都有优缺点，因此某种药品的生产往往是需结合多种制备方法才可顺利完成。除此之外，科研人员需对药品的化学、物理、生物学、溶解性、电荷等性质有深入的了解，也需要对每种生产工艺即制备方法的特点有较深的理解，同时也应从工程学的角度分析工艺实际放大生产的可行性，最后综合各方面的因素设计出科学、可行的一套生产工艺。如对于制备方法薄膜分散法而言，由于其形成的脂质体粒径一般都较大且不均一[11]，极易絮凝[10]，体系不稳定；且大多为多层脂质体，适合于疏水性药物的制备[12]；同时此法由于成膜面积的限制，造成批量小，生产连续性差，一般不适合于工业化大生产，多用于实验室的研究。然而逆向蒸发法一般形成大单室的脂质体，适合于水溶性药物的制备。

2.3 确定关键的影响因素

在处方、生产工艺设计时，需通过预试验摸索、查阅相关文献、专利等确定或理解影响产品质量的因素，尤其是关键影响因素。一般来说，影响因素包括产品处方、生产工艺、工艺参数、关键物料等，同时应明确各因素的影响作用并不是独立的，大多是彼此之间交叉、关联的。因此，在实际药物研发过程中，应对处方、工艺及其参数、物料等因素对产品质量的影响作综合的评估，必要时可借助试验摸索、确定。如对于脂质体类制剂产品研发过程中影响因素的确定应从以下几方面着手考虑：①处方，磷脂与胆固醇的比例。一般来说，一定范围内磷脂与胆固醇的比例越高，脂质体柔性较强，相同工艺条件下所制样品粒径越小，比较稳定；二者比例过低，即胆固醇含量偏高，脂质体刚性较强，相同工艺条件下制得样品粒径较大、分布较差，稳定性较弱[13]。但胆固醇含量也不可过低，过低会引起脂质体膜的流动性增强，会带来药物易渗漏的风险；然而，此时若增加处方中胆固醇的含量，则可提高样品的稳定性[14]。所以在实际药品研发过程中，应根据产品本身的特性来筛选不同组分、不同比例的处方量的物料，进而确定关键物料。②生产工艺，即制备脂质体的方法。一般来说，每个脂质体类产品的制备方法都不尽相同，实际研发过程中应结合产品的特性、工艺放大的可行性等方面综合考虑其制备方法，如同一产品可选择不同的制备方法，而同一制备方法又可适用于多种药物的制备。同时，应注意每一种制备方法的局限性和适用性，而在实际科研过程中，多是结合多种方法的优势且每种制备方法又经过大量摸索、优化，最后才得以实现保证产品质量的可控性、稳定性、安全性的生产工艺。再以薄膜分散法为例，对上述生产工艺对产品质量的影响予以说明。该法最原始、最基本，应用最广泛；制备较简单，包封率较高，尤其是对水溶性药物而言；但该法工艺可控性较弱，加之其受膜面积的限制，批量较小，不适合于工业化大生产，大多应用于小试实验室中。③工艺参数，即保持工艺恒定的相关参数。常见的工艺参数有温度、压力、时间、搅拌速率等。以常见的控制脂质体产品粒径的工艺均质工艺为例，其所涉及的工艺参数主药为温度、压力、时间等。一般来说，均质压力越高，样品的粒径减小速率越快，但粒径分布均一性较差，进而影响其稳定性；均质温度越高，粒径减小速率越快，但温度不能过高，温度过高可能会促使杂质增长，而温度过低，低于磷脂类物质的相转变温度，则均质的效率大大降低，造成样品粒径过高；同时，均质时间也不能过长，较长的均质时间也可能引起杂质，若是大批量生产，也会有引起生物负载过高的风险。④关键物料，即影响产品质量的关键辅料。以长循环脂质体产品为例，聚乙二醇（PEG）化的磷脂类物质无疑是其关键的辅料，对产品质量的影响尤为重要，且是多方面的。对工艺的影响，其处方量的高低对脂质体产品的制备工艺影响较大。一般情况下，其过高的处方量会在整粒工艺过程中造成样品泡沫较多，而泡沫的形成不利于脂质体，可影响其粒径及稳定性等；同时，过高的处方量又有利于脂质体的初步形成，如在溶剂注入法工艺过程中，其较高的处方量有利于脂质体形成较小的粒径，又可增强形成初乳产品的稳定性，也可利于后续的整粒工艺。对产品质量的影响，一般来说，PEG化磷脂通过其空间位阻作用使得纳米粒子之间不易聚集，进而提高产品的稳定性[15]。对产品体内药动学行为的影响，一般情况下，PEG化脂质体可使其逃避体内巨噬细胞的吞噬，从而延长产品在体内的循环时间[16]，从而使产品到达缓释的效果，进而增强其临床疗效。

因此，确定或理解影响产品质量的因素至关重要。只有明确影响产品质量的各种因素，才可顺利开发出科学、可控、适合于大生产的工艺，同时保证产品的质量。此外，对于各种影响因素而言，在科研过程中应熟知每个具体的因素对产品的哪些质量属性的影响是关键的、哪些是次要的，那些影响不大；同时也应明确各种影响因素对产品质量属性的影响不是独立的，而是相互交叉的，此时应抓住主要，兼顾次要，忽略无关紧要；当然对于不同产品而言，即使使用同一种生产工艺，同一种影响因素对产品质量属性的影响或影响程度也有可能不同。所以，在实际科研过程中不仅应加强平时的药学专业基础知识学习，更应注重培养学生的科研思维、科研方法，同时应加强学生试验方案的设计能力、试验操作能力、仪器设备的使用水平、药学法规的学习，尤其是药品相关案例的解析学习，只有这样，才能从根本上提高高校师生的科研水平，真正意义上实现确定影响产品质量属性的多种复杂的因素。

2.4 实施科学、可行的生产工艺

在明确了影响产品质量属性的各种因素后，才可实施科学、可行的生产工艺。但如何顺利实施生产工艺，就显得尤为重要。对于一个产品而言，在明确了产品质量属性、各种影响因素、设计了处方及工艺后，后续实施过程可否顺利进行取决于前续的工作。多数情况下，由于前期影响因素较复杂的缘故，导致对其认识不够深入，加之有些因素的影响也是无法预知的，所以在后续的工艺实施过程中应对每个工艺环节的控制尽量做到科学、规范，适时细致观察、分析产品的质量。同时，应对每个工艺环节中使用到的仪器、设备特性有足够深入的了解，如用某转子泵输送脂质体产品，此时应对该泵的额定工作功率、最大转速、对应系统的输送料液的流量、料液与其的相容性等予以充分、深入地考虑。另外，对于每个工艺环节涉及到的多种工艺参数应有敏感性，同时对工艺参数应有符合仪器设备运行过程中可控性强的范围。当然上述这些来源于学生不断大量的试验过程当中，更重要的是高校导师应充分利用自己多年的教学经验、经历及其在企业实习、工作或参观的经历[17]，在日常教学过程中去逐步培养、转化学生的科研思维模式、实践能力[18]。

3 QbD理念应用的成效

根据武汉大学人民医院药学部的实际科研情况，由于该部大部分研究生导师的课题研究方向与药剂有关，且主要以药物新剂型与新技术为主，本文着重解析了QbD理念在新剂型脂质体类制剂项目研发中的应用情况，这对于本部研究生科研能力的提高更具有针对性、实效性。此外，由于药物新制剂研发的特性，即具有复杂性、前瞻性、创新性、技术难点较多、工艺可控性较弱、产品产业化较困难，因此药学部特将QbD理念引入药物新制剂研发的过程中，以期提高研究生的科研水平，从而攻克或加速新制剂的产业化。目前该理念已初步应用于新制剂的研发过程中，应用的方式主要如下：①定期结合典型药品的研发案例，开展PPT培训，一般为1个月1次；②按照QbD理念制定课题研究的试验方案通用模板，该方案内容主要包括试验目的、试验的方案、方案的实施、实施工艺中的关键参数、各工艺参数对产品目标质量影响的风险评估等；③课题立项或申报国家相关科研基金用标书统一采用QbD格式模板书写；④研究生毕业论文尽量采用QbD格式模板。此理念的应用目前已初显成效，具体表现为：通过PPT的培训使学生了解了QbD的相关知识及应用情况，也认清了其在科研过程中的重要性，具备了初步的QbD思维模式；药物新制剂研发方案均以统一模板书写，同时需经过课题组长及导师审核、批准后，试验方可执行，使得试验方案更具科学性、可行性；所有学生的试验记录书写已基本符合规范性、及时性、真实性、准确性及完整性，而之前试验记录书写比较随意、记录不完整、很多时候书写不具及时性、过时回忆较多。可见，将QbD理念应用于研究生课题研究过程中对整个课题质量水平的提高具有重要的现实意义，其贯穿课题研究的全过程，包括立项、质量分析、处方及工艺开发、产品产业化及课题论文等。由于目前仅是初步探索QbD理念应用于本药学部新制剂课题研发过程中的作用，因此后期将会根据其实施的效果及结合学生的反馈情况，逐步调整其应用的方式、方法，以使其更科学、规范地应用于药物研发的全过程，进而提高研究生整体的科研能力。

4 小结

在当前高等药学教育、教学进入深化改革的攻坚时期，将QbD理念引入高校研究生的教学、科研过程中具有重要的现实意义。一方面可以提高学生的科研设计能力、实践能力、产品产业化能力；另一方面可提高高校培养的研究生质量、学生的就业能力。只有这样，才能从真正意义上实现高校与企业、人才与创新的吻合，从而提高我国高等药学教育的水平、企业的制药创新能力，进而从根本上实现药品为全人类的生命健康服务。

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（收稿日期：2015-02-25 本文编辑：苏 畅）