2种药物性肝损伤诊断指南的应用分析

[摘要] 为了比较我国中草药相关肝损伤临床诊疗指南（2016年）和药物性肝损伤诊治指南（2015年）对中药肝损伤诊断的一致性和差异性，该研究回顾性分析有可疑中草药或中成药服用史的药物性肝损伤患者390例，中药与西药联合用药的情况不纳入研究。应用我国药物性肝损伤诊治指南标准诊断的390例中药肝损伤病例中，极可能（>8分）14例（4%），很可能（6～8分）185例（47%），可能（3～5分）191例（49%）。将390例患者逐一应用中草药相关肝损伤临床诊疗指南标准进行判定，结果为确定诊断5例（占1%），临床诊断163例（占42%），疑似诊断222例（占57%）。2种诊断方法结果的总体一致性为43%，差异性为14%。该研究结果提示我国中草药相关肝损伤临床诊疗指南更适合中药肝损伤病例的诊断，由于回顾性病例研究有其局限性，有待进一步开展前瞻性研究。

[关键词] 药物性肝损伤； 诊断； 中草药； RUCAM评分

中草药相关肝损伤（herbinduced liver injury，HILI）是指由中药、天然药物及其相关制剂诱发的肝损伤。因具有临床用药复杂、组成成分复杂、缺少特异性临床指标及体质、遗传、基础疾病不同等多种因素，导致HILI的诊断比西药更加困难。随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测制度的不断完善，HILI报道呈升高趋势，中草药相关因素引起的药物性肝损伤（druginduced liver injury，DILI）越来越受到关注[1]。一直以来，中药肝损伤的诊断没有统一、规范的标准，导致不同国家地区报道的HILI占DILI构成比差别显著[2]。2016年4月中华中医药学会了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，这也是国内外首个针对中草药所致药源性肝病的诊疗指南。作者收集了6年来302医院临床诊断390例有单纯中草药或中成药可疑服用史的药物性肝损伤住院病例，参照《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》和《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准，分别对其进行诊断，分析比较2种诊断指南结果的差异。

1 材料与方法

1.1 研究对象 302医院2010年1月至2015年12月间共收治1 601例药物性肝损伤患者，剔除联合用药（西药+中药）病例、西药肝损伤病例及服用保健品所致肝损伤病例后，选择年龄为18～75岁符合药物性肝损伤诊断条件的390例患者纳入本研究，见图1。

1.2 研究方法 筛选出符合研究条件的可疑用药史仅为中草药或中成药的390例患者，对所选患者的病历资料分别应用《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》和《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准进行诊断，比较2种诊断方法的诊断一致性和差异性。

HILI诊断方法有①肝功异常前有中草药及其相关制剂应用史，生化学诊断标准为出现以下情况之一：ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN，特别是伴有5′核苷酸酶或γGGT升高且排除骨病引起的ALP升高或ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN；②排除其他导致肝损伤的原因，如病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等；③RUCAM评分≥3分；④排除与有明确肝损或相互作用诱发药物肝毒性的西药联合应用；⑤能够获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料。疑似诊断：①+②+③；临床诊断：疑似诊断+④+⑤；确定诊断：疑似诊断+发生中草药及其相关制剂再激发事件。

DILI诊断方法：首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。详见《药物性肝损伤诊治指南》[3]。

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级[4]。极可能（highly probable）：>8分；很可能（probable）： 6～8分； 可能（possible）：3～5分； 不太可能（unlikely）： 1～ 2分； 可排除（excluded）：≤0 分。

1.3 统计方法 统计分析采用SPSS 18.0 软件包进行处理，采用卡方检验进行分析，所有统计分析均以P

2 结果

采用《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准进行诊断的结果如下：将入组390例患者依据我国《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准进行HILI诊断，其中RUCAM评分>8分为极可能，6～8分为很可能，3～5分为可能。结果为极可能14例，占4%；很可能185例，占47%；可能191例，占49%。

采用《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准进行诊断的结果如下：将入组390例患者依据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准进行HILI诊断，其中确定诊断5例，占1%；临床诊断163例，占42%；疑似诊断222例，占57%。确定诊断中极可能有1例，很可能4例；临床诊断中极可能13例，很可能78例，可能72例；疑似诊断中极可能0例，很可能103例，可能119例，见图2。

2种诊断方法比较结果：《药物性肝损伤诊治指南》诊断的390例HILI中符合《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准的有168例（43%），其中包括163例临床诊断和5例确定诊断；《药物性肝损伤诊治指南》诊断的14例“极可能”HILI均符合《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准，包括临床诊断13例和确定诊断1例；《药物性肝损伤诊治指南》诊断的185例“很可能”为HILI的病例中符合《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准的有82例（44%），其中有临床诊断78例和确定诊断4例；《药物性肝损伤诊治指南》诊断的191例“可能”为HILI的病例中符合《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准的有72例（38%），其余119例均为疑似诊断。2种诊断方法结果的总体一致性为43%，差异性为14%，见表1。

此外，《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》168例中有82例很可能，72例可能；这与《药物性肝损伤诊治指南》诊断中185例很可能与191例可能结果无统计差异。在1 601例DILI病例中，符合《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准的HILI为168例，符合《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准的HILI为390例，两者构成比HILI/DILI（%）有统计学差异，P