COPD稳定期医疗及其作用机理

慢性阻塞性肺病（COPD）是具有不完全可逆性气流受限，且气流受限程度通常呈进行性发展的疾病，严重影响患者的生活质量。2004年美国胸科协会（ATS）年会上，ATS与欧洲呼吸病学会（ERS）共同制定的COPD诊断治疗新指南中，认为COPD是一种可防可治疗的疾病，其治疗应序贯于急性加重期和稳定期［1］。临床医师对COPD的治疗不应单聚焦于急性加重期，也应着眼于临床稳定期。笔者就慢性阻塞性肺病稳定期的药物治疗及药物作用机制在此做一概述。

1　支气管扩张药

支气管扩张药在COPD的急性加重期和稳定期都是主要应用药物之一。大多数COPD患者的气道阻塞和气流受限并非完全不可逆，尽管支气管扩张药的疗效不显著，但气道阻塞很小程度的减轻有时就可以使患者的喘息、气短症状明显缓解，生活质量提高［2］。

1．1　抗胆碱药

COPD气流受限的原因之一是胆碱能神经张力增高，所以降低胆碱能神经张力可使狭窄的气道得到扩张，长期使用可使基线肺功能得到稳定改善［3］。可应用对支气管平滑肌选择性较高的强效抗胆碱药，如异丙托溴铵气雾剂雾化吸入，作用可持续6～8h。噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱药，该药从M1、M3受体解离的速度比从M2受体解离速度分别慢3．5倍和8倍，特别是从M3受体 解 离 的 时 间 达 到34．7h［2］，因 此 该 药 在COPD患者中每天给药1次就可持续作用24h。2003年国内一项获国家食品药品监督管理局临床批件的随机、双盲、安慰剂平行对照研究结果显示［4］，通过对以噻托溴铵粉雾剂吸入治疗COPD稳定期的患者呼吸困难的评分，包括6min行走距离（6MWD）、1s用力呼气量（FEV1）占预计值的比值（FEV1％）和深吸气量（IC）等指标的观察，认为噻托溴铵粉雾剂通过增加IC，减少肺的残气容量，临床上可以明显提高COPD患者的运动耐力，改善患者的生活质量。

1．2　β2肾上腺素受体激动剂

β2受体分布于支气管平滑肌及肺组织内。COPD稳定期的治疗常应用β2受体激动剂的粉雾剂型长期吸入。β2受体激动剂进入气道内和β2受体结合相互作用，借助偶联蛋白，激活腺苷酸环化酶，该酶将三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷，使后者在细胞内浓度增加，继而使细胞内钙离子浓度下降，从而使支气管平滑肌松弛。如本类药物的短效制剂沙丁胺醇气雾剂，每次100～200μg（1～2喷），雾化吸人，疗效持续4～5h。因沙丁胺醇亲水性强，能很快与细胞膜上的受体结合，起效迅速，但由于亲脂性差而不能有效穿过细胞膜，故作用维持时间短，按需使用。长效β2受体激动剂（LABA）的亲脂性均较强，其中以沙美特罗最强，极易穿过细胞膜的脂质双分子层进入细胞内，对膜表面β2受体作用小，但当进入细胞内后又缓慢地向细胞膜侧弥散到达与受体结合的部位，所以沙美特罗起效缓慢，而作用时间长。LABA除了支气管舒张作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运，并对气道上皮细胞具有保护作用［4］。

1．3　茶碱类药

本类药物作用机制是松弛支气管平滑肌，对支气管粘膜的充血、水肿也有一定作用，且能改善膈肌收缩力，减少呼吸肌疲劳［6］。本类药物有氨茶碱、茶碱控释片或缓释片。均有利于减轻患者症状，提高生活质量。

2　肾上腺皮质激素及复合制剂

肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、止痒等作用，能抑制支气管分泌，消除支气管粘膜肿胀，消除支气管痉挛。本类常用药物有丙酸倍氯米松喷雾剂、丙酸氟替卡松喷雾剂等。因经口腔喷雾吸入给药，局部吸收迅速，进入血液循环的量少，糖皮质激素带来的全身副作用小。近年来临床应用长效α受体激动剂和吸入型糖皮质激素复合吸入剂在COPD的稳定期治疗中取得了较好疗效，如沙美特罗氟替卡松（舒利迭）。其中沙美特罗有一条能与受体外点结合的长侧链，具有选择性和长效性（12h），与推荐剂量的传统的短效α受体激动剂相比，沙美特罗的药理特性可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并产生至少持续12h的更持久的支气管扩张作用。体外试验表明沙美特罗可抑制人肺部肥大细胞介质（如组胺、白三烯和前列腺素D2）的释放，是强有力的长效抑制剂［6］。吸入丙酸氟替卡松在肺内产生有效的糖皮质激素抗炎作用，因而减轻COPD症状及恶化，而无使用全身性皮质激素的不良反应。因而沙美特罗／氟替卡松吸入治疗COPD能起到舒张支气管、抗炎、减少气道分泌物的作用，临床上达到减轻气短或呼吸困难、喘息和胸闷、止咳等效果，临床副作用低［4］。2009版慢性阻塞性肺病全球创议（GOLD）强调，规律使用长效β2受体激动剂、吸入糖皮质激素以及联合治疗能够延缓肺功能的减退（B级证据）。

3　免疫调节剂

COPD在稳定期可适当应用一些增强免疫功能的药物，例如核酪注射液、胸腺肽注射液，可能有一定的作用。近年来研究发现，细胞因子介导的气道炎症是COPD的重要发病机制之一。目前普遍认为COPD的病理改变存在于近端气道、外周气道、肺实质和肺血管中，表现为中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞增加［7］。ImaokaH等研究发现，COPD患者细支气管、肺泡的巨噬细胞和CD8＋T细胞IL－18蛋白强表达，血清IL－18蛋白水平在吸烟者Ⅲ期和Ⅳ期COPD中比非吸烟者明显增加，并且和肺功能（FEV1％pred）呈负相关［8］。免疫调节剂可影响全身的细胞免疫及体液免疫，推测从影响T淋巴细胞数量，影响IL－18表达等方面起作用。

4　中　药

祖国医学认为，慢性阻塞性肺病可归于“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”等范畴。中医在本病的辨证论治方面积累了丰富的经验，发作期重在治肺，祛邪为主，应治痰、治瘀、治热；缓解期重在调理肺、脾、肾，固本为要，常用药物有人参、黄芪、党参、白术、茯苓、生地黄、熟地黄、枸杞子、当归、丹参、附子、锁阳、淫羊藿、菟丝子、补骨脂、巴戟天、麦门冬、沙参、五味子等［9］。临床观察表明，中药可提高患者生存质量，提高肺功能，增强机体免疫力，改善呼吸肌疲劳和营养不良状况，抗氧化，改善血流动力学［10］。

综上所述，目前临床应用于慢性阻塞性肺病稳定期的药物主要是支气管扩张剂、肾上腺皮质激素及复合制剂、免疫调节剂、中药制剂。2009版GOLD强调：大多数研究显示，现存的COPD治疗药物并不能改变肺功能长期下降的趋势（A级证据）。COPD药物治疗主要是用于减轻症状和（或）并发症。但笔者认为，治疗的效果不应局限于FEV1％等数据，而应该结合患者具体情况综合评价，COPD稳定期应用药物治疗确可减少急性发作次数，改善症状，提高患者生活质量。