氟伐他汀治疗早期糖尿病肾病的实验研究

【摘要】 目的 观察氟伐他汀对早期糖尿病肾病（DN）大鼠模型尿液中蛋白排泄的影响， 探讨氟伐他汀对早期DN肾脏的保护作用。方法 55只大鼠分为正常对照组（N组， 10只）、糖尿病肾病组（DN组， 15只）、DN+氟伐他汀组（DNF组， 15只）、DN+缬沙坦组（ARB组， 15只）。DN组＼DNF组与ARB组均给予链尿佐菌素（STZ）55 mg/kg单次腹腔注射。两周后DNF组给予2 mg/kg氟伐他汀灌胃；ARB组灌以15 mg/kg的缬沙坦；剩余两组则予以同剂量蒸馏水。4周后测各组大鼠尿白蛋白（UAlb）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、尿肌酐（Ucr）， 计算UAlb/Ucr和尿MCP-1/Ucr。结果 D与N组比较， DN组的UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr显著升高（P

【关键词】 氟伐他汀；糖尿病肾病；单核细胞趋化蛋白-1

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2015.27.213

随着糖尿病（DM）患者的逐年增多， 其对于身体各个脏器的损害， 尤其是肾脏损害越来为人们所重视（发病率高达60%以上）。如不及时采取有效措施进行干预， 患者往往会在5～10年内逐渐进展至肾功能衰竭而不得不依赖透析或肾脏移植生存， 这无疑会给患者的身心及经济上均造成巨大负担。因此， 临床上需要尽快找出经济、有效的药物来预防和治疗DN。众所周知， 监测尿中白蛋白的排泄， 对发现及诊断早期肾脏损害有着重要意义。而在DN早期， MCP-1产生和排泄均有所增多， 这一现象往往在患者尿液中检出白蛋白前就已经出现， 提示该因子与DN肾脏损害关系更为密切[1]。本实验通过研究氟伐他汀对早期DN大鼠尿MCP-1和UAlb的干预作用， 为临床预防及治疗DN提供新的线索和理论依据。现报告如下。

1 材料与方法

1. 1 材料 成年Wistar大鼠， 雄性， 体重180～220 g。实验前测空腹血糖

1. 2 模型制备 55只大鼠测尿蛋白阴性， 随机分为正常对照组（N组， 10只）；糖尿病肾病组（DN组， 15只）；DN+氟伐他汀治疗组（DNF组， 15只）。DN+缬沙坦治疗组（ARB组， 15只）。DN组、DNF组及ARB组大鼠均给予STZ（55 mg/kg单次腹腔注射）。N组则给予等剂量缓冲液。48 h后采各组大鼠尾静脉血， 测得血糖浓度>16.7 mmol/L者为DM模型制作成功。2周后留取DM大鼠24 h尿液做蛋白定量测定， 尿中蛋白>30 mg/24 h时， 确认早期DN模型成功。DNF组大鼠则给予氟伐他汀2 mg/（kg・d）、ARB组给予缬沙坦15 mg/（kg・d）灌饲。N组和DN组两组则同时给予相同剂量的蒸馏水灌胃。4周后收集各组大鼠24 h尿液。分别称出大鼠的体重、右肾重。

1. 3 指标的检测及计算 应用ELISA试剂盒测UAlb、Ucr和尿MCP-1， 从而计算UAlb/Ucr、尿MCP-1/Ucr的比值。

1. 4 统计学方法 采用SPSS15.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；多组比较应用方差分析。P

2 结果

实验各项指标检测结果及对比 与N组比较， DN组的UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr显著升高（P

3 讨论

现今社会DM发病率呈逐年增高趋势， 而肾脏往往是DM微血管病变最显著的器官之一。其发生及发展直接影响DM患者的生活质量及预后。近年来， 随着检验方法的不断完善， 微量白蛋白尿这一指标越来越被人们所重视， 其是DN的早期临床表现之一， 同时也是目前诊断早期DN的必要条件。近年来， 国内外越来越多的研究表明， DN的发生发展过程中， UAlb的增多并不是最早出现的， MCP-1在尿中的排泄增加会先于白蛋白， 这一现象很可能为早期DN诊断提供新的线索[2]。

MCP-1可以特异性地激活多种炎症介质， 促使生长因子产生， 导致肾小球不断纤维化、硬化。加之各种炎症细胞侵润， 进一步促进DN的进展及肾小球损伤的加重[3]。另有研究发现， 尿中MCP-1的增加与UAlb的排泄呈现明显的正相关。在本实验中， DN大鼠MCP-1经由尿液排出明显增多， 进一步印证了国外文献报道。据此推断， 如能有效减少MCP-1产生， 就可减轻炎症介质在肾脏的沉积， 减少蛋白尿， 延缓肾组织纤维化、硬化的过程， 从而延缓DN进展。

氟伐他汀作为临床常用的降脂药物， 价格适中， 对血浆胆固醇的降低作用明显。众多研究已表明该药物对于受损的肾脏可起到防止其损伤进一步加重的作用。在本实验中， 与DN组比较， 经氟伐他汀及缬沙坦治疗后的DN大鼠UAlb/Ucr以及尿MCP-1/Ucr的水平均有显著下降， 从而进一步证实氟伐他汀可在一定程度上减少尿中白蛋白及MCP-1的排泄， 其效果与缬沙坦相当。

综上所述， 氟伐他汀对早期DN可减少MCP-1的产生， 减轻局部炎症反应， 对于早期DN蛋白尿亦有一定程度的抑制作用， 为今后他汀类药物在肾脏病治疗上的应用提供新的思路及线索。

参考文献

[1] 赵吉光， 许钟镐， 崔文鹏， 等.贝那普利对糖尿病肾病肾组织MCP-1表达的影响.中国老年学杂志， 2008， 28（21）：2095-2097.

[2] Sheldon Chen， Fuad N， Ziyadeh. Vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy. Clinical Medicine of China， 2008， 8（6）：470-476.

[3] Giunti S， Barutta F， Perin PC， et al. Targeting the MCP-1/CCR2 System in diabetic kidney disease. Curr Vasc Pharmacol， 2010， 8（6）：849-860.

[收稿日期：2015-04-24]