超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、瘦素与2型糖尿病肾病的相关性研究

【摘要】 目的 探讨在糖尿病肾病的发生过程中血超敏C反应蛋白(usCRP)、白细胞介素-6(IL-6)、瘦素(LEP)的变化。方法 根据尿白蛋白排泄率(UAER)将123例2型糖尿病患者分为正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、临床白蛋白尿组，另选31例作为正常对照组，观察各组血中usCRP、IL-6、LEP水平并进行比较，与有关指标进行相关性分析。结果 2型糖尿病各组血中usCRP、IL-6、LEP水平较正常对照组明显升高,且usCRP、IL-6、LEP水平随白蛋白尿的增加而升高。结论 血usCRP和IL-6、LEP浓度增高可能是糖尿病肾病的重要危险因素；炎症反应强度与肾病的严重程度有关。

【关键词】糖尿病肾病；超敏C反应蛋白；白细胞介素-6；瘦素

The correlation of ultra-sensitive C-reactive protein，interleukin-6,Leptin levels with type 2 diabetic nephropathy

NIU Wen-ge,ZHAO Shi-zhu.Hebi Mine General Hospital,Henan 458000,China

【Abstract】 Objective To study the changes of the serumultra-sensitive C-reactive protein，interleukin-6,Leptin in different stages of diabetic nephropathy.Methods 123 patients with type 2 diabetes mellitus were dividedinto three groups according to their urinary albumin excretion rate(UAER).The levels of usCRP ， IL-6 and LEP were observed，correlation analysis was also done between usCRP， IL-6， LEP and other indexes.Results The levels of usCRP ， IL-6，LEP were significantly higher in patients with type 2 diabetic groups than that in normal controls,usCRP ， IL-6 and LEP concentrationswere increased with increment of UAER in patients with type 2 diabetes mellitus.Conclusion Serum us-CRP,IL-6 and LEP may play important roles in the pathogensis of diabetic nephropathy，the degree of acute-phase reaction is correlated with the severe of diabetic nephropathy.

【Key words】Type 2 diabetic mellitus;Ultra-sensitive C-reactive protein;Interleukin-6;Leptin

随着病程的进展,糖尿病患者可发生各种并发症。糖尿病慢性并发症已成为糖尿病致残和致死的主要原因,其中约有33%的患者发生糖尿病肾病。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)已成为引起发达国家终末期肾病的主要原因,但糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注,认为糖尿病是一种自然免疫和低度炎性反应性疾病[1]。本文通过检测糖尿病及DN患者usCRP、IL-6、LEP的水平,籍以探讨炎症反应在DN发病机制中的作用。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择河南省鹤壁市鹤壁煤业集团总医院门诊及住院的2型糖尿病（DM）患者123例，均符合1997年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准。并根据24 h尿白蛋白排泄率(UAER)将123例2型糖尿病患者分为单纯糖尿病46例(DM组)，UAER300 mg/24 h，男14例，女12例；平均(61．24±10．15)岁。全部患者均无合并肝功能、甲状腺功能异常,2周内无急性代谢紊乱，均除外近期(2个月)急性损伤、感染、风湿等炎性反应性疾病，并排除妊娠、肿瘤、外伤等疾病。另选31例健康体检者作为正常对照组，男18例，女13例；平均(59．31±9．88)岁，经体检与实验室检查(心电图、X线胸片检查和临床生化指标)均正常,并排除心、肝、肾、甲状腺功能异常等疾患。受试者均测量身高、体质量、血压(收缩压(SBP)、舒张压(DBP))。身高和体质量的测量分别精确到0．1 cm、0．1 kg，计算体重指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m2)。4组患者在年龄、性别分布、体重指数(BMI)差异无统计学意义,具有可比性。

1．2 检测方法 留标本前1晚22:00排空膀胱,次日晨07:00起收集24 h尿液,根据24 h尿量计算UAER,所有尿标本均做细菌学检查。各受检者过夜禁食12 h后采肘静脉血，分别检测血中CRP、IL-6、LEP、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、TC、TG的值。usCRP检测采用免疫比浊法；IL-6 采用ELISA法；HbA1c采用高效色谱法；FPG、2 hPG、TC、TG采用全自动生化仪测定；LEP、UAER检测采用放射免疫法。

1．3 统计学方法 数据以(x±s)表示,各项检测指标之间采用t检验,各实验指标间作单因素相关分析，Pearson相关分析用于多个连续变量的相关检验，所有计算均在SSPS10．0PC软件上进行。

2 结果

各组相关指标测值见表1。2型DM各组与对照组血usCRP、IL-6、LEP及UAER比较见表2。

Person相关分析显示，IL-6与UAER、TG、HbA1c(r=0．425、0．386、0．374,P

3 讨论

糖尿病性肾损害是由于糖尿病代谢紊乱引起肾退行性病变,肾小球和肾小管均被累及而以肾小球损害为主,常同时伴有血管硬化等病变。目前糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明。早期糖尿病肾病诊断的金标准是尿微量白蛋白排泄率,但目前提出了炎症假说，其认为，2型糖尿病是炎症因子介导的炎症反应,是一种免疫性疾病,炎性反应在糖尿病的发病机制中起媒介作用[2]。糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症,它的早期病理表现主要为肾脏肥大、肾小球基底膜增厚、系膜区扩大、细胞外基质增多、肾小球硬化等。

usCRP是一种急性时相蛋白，是人体感染的一个重要标志。其主要参与体内的非特异性免疫反应。随着对usCRP研究的深入，发现正常范围内轻度但差异有统计学意义的usCRP 水平，是机体存在亚临床炎性反应的血清学标志之一[3]。近年的研究显示usCRP与糖尿病的血管并发症的发生、发展及预后有密切关联。IL-6是一种炎症细胞因子,可由脂肪细胞、白细胞、粒细胞和上皮细胞等多种细胞分泌，IL-6也可刺激肝脏分泌CRP,其基因转录和表达的部位在动脉瘤部位，CRP也可刺激粒细胞分泌IL-6。因DN的血管病变包括出、入球小动脉透明变性和间质小动脉硬化，肾动脉及其主要分支的动脉硬化。在动脉硬化过程中,血管壁细胞释放大量的IL-6,而IL-6在动脉粥样硬化所伴随的炎症反应-纤维增生过程中由许多细胞产生,其基因转录本存在于人动脉粥样硬化形成过程中,包含脂质斑块的形成过程中。以往的研究显示,IL-6和2型糖尿病患者微量和大量蛋白尿的出现有关[4]。另外脂肪组织还可分泌一种称为“瘦素”(Leptin)的蛋白，分子量约16 000，具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用。LEP受体是跨膜分子，其膜外部分具有Ⅰ型细胞因子受体的许多特性，尤其是与IL-6受体，粒细胞刺激因子受体的gp130信号传导成份相似。肾脏中存在LEP受体，提示LEP可直接对肾脏发挥调控作用。另外LEP可直接作用于肾小管，引起尿钠排泄增加及尿量增加。

本研究结果显示,三组间的usCRP、IL-6、LEP水平随UAER的增加而逐渐增高，提示这些来源于巨噬细胞、脂肪细胞或内皮细胞的细胞因子可能参与2型糖尿病肾病急性时相反应过程[5]。糖尿病肾病患者usCRP、IL-6显著高于糖尿病正常白蛋白尿患者 ，与文献报道一致， 提示慢性炎性反应在DN 发病机制中起重要作用， 慢性炎症反应可通过多种途径导致肾脏损伤； 炎症反应还可促进糖化及脂化终末产物修饰血管壁蛋白，引起管壁增厚，弹性下降，促进动脉硬化发生发展； 炎症源性细胞因子IL-6可刺激血管内皮因子释放， 使肾小球系膜细胞增生、肾小球内皮细胞通透性增加[6]；至于LEP在糖尿病肾病患者中水平明显高于健康体检者和糖尿病无肾病患者,提示测定血LEP可能是早期诊断DN发生和发展的一项有意义的参与指标，但是否与usCRP、IL-6的升高有关联，还不清楚，有待于进一步研究。我们进一步通过相关分析,发现CRP、IL-6升高与UAER、TG呈明显正相关，这种相关关系并不受其他因素的影响,结果与国外的报道相似[7]。

总之,在2型糖尿病肾病的诸多影响因素中,越来越多的研究显示,炎症反应在D2M及DN发生发展中发挥了重要作用。血usCRP和IL-6、LEP浓度增高可能是糖尿病肾病的重要危险因素。对usCRP、IL-6、LEP的研究将为2型糖尿病的发病机制及糖尿病肾病演变过程的认识提供新的思路，但三者的关系如何，是否具有协同作用，还有待于进一步研究。

参考文献

［1］ 李秀钧,邬云红.糖尿病是一种炎症性疾病.中华内分泌代谢杂志,2003,19(4):251-253.

［2］ Barzilay JI,Abraham L,Heckbert SR,et al.The relation of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly:the cardiovascular health study.Diabetes,2001,50(10):2384-2389.

［3］ Hashimoto H,Kitagawa K,Hougaku H,et al.C-reactive protein is an independent predictor the rate of increase in early carotid atherosclerosis.Circulation,2001,104(1):63-67.