手性,手性药物及手性合成

摘要:手性是自然界的属性，也是人类赖以生存的本质属性之一，在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。以乌苯美司为例，介绍了原料手性诱导合成和不对称催化合成方法，提出了不对称多组分反应在乌苯美司合成中的新应用。

关键词：手性，手性药物，手性合成，不对称催化，乌苯美司

文章编号：1005－6629(2009)05－0001－03中图分类号：G633.8文献标识码：B

手性是自然界的属性。手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体[1]。

手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关[2]。

由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的[1]。

在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（L-dopa，图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（gatifloxacin，图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（thalidomide, 又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。 因此，1992年3月FDA了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题[2]。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。

自19世纪Fischer进行了氢氰酸和糖的反应[3]，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有100多年的历史，不对称反应的发展历程经历了四个阶段[2]：

1. 手性源的不对称反应（chiral pool）：

S*T*

手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物T*中

2. 手性助剂的不对称反应（chiral auxiliary）：

藉助于手性助剂S*与反应底物A作用成为手性中间体AS*，经不对称反应得到的新的反应中间体S*T*，回收S*后，得到新的手性产物T*。

3. 手性试剂的不对称反应（chiral reagent）：

底物A在进行不对称反应中加入手性试剂S*，得到的反应产物为新的手性化合物T*，而手性试剂能部分被回收。

4. 不对称催化反应（chiral catalysis）：

在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*，是它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T*，而cat*在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。

由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法。

下面以抗肿瘤药物乌苯美司（Bestatin）为例，介绍手性药物及其合成方法。

乌苯美司（结构式如图3所示）是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后的治疗，以及其他实体瘤患者。

从乌苯美司的结构式可以看出，分子中存在着两个手性中心（即2位和3位）。最早合成乌苯美司的报道是通过生物化学的细菌发酵培养[4]。近些年来，随着不对称合成的不断发展，越来越多的化学合成方法被报道出来[5]。在众多的不对称合成中，可以分为原料手性诱导不对称合成和不对称催化合成两类。

原料自带手性元素的不对称合成主要是将原料中原有的手性元素带入最终产物中，中间仅进行官能团的转化，手性不变。如以(2S,3R)-2,3-环氧-4-苯基丁酸甲酯为手性源（图4），通过环氧开环，官能团转化得到(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后与L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反应得到化合物乌苯美司[5c]。

而不对称催化反应则是依靠手性催化剂，诱导非手性底物和试剂， 直接向手性产物转化。在乌苯美司的不对称催化合成方法中，除了运用酶催化实现之外[5j]，大部分都与手性催化剂有关。如利用Shibasaki 不对称Henry反应（图5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯为原料，(R)-联萘二酚的金属镧配合物(La-(R)-BINOL)为催化剂，反应生成(2S,3R)-3-硝基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，进一步转化成(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，继而与L-亮氨酸苯甲酯生成乌苯美司[5h]。

随着“原子经济性”概念的不断深入人心，目前合成化学的研究重点逐渐转向探索新型的具有原子经济性的化学反应，多组分反应就是这些新型反应的其中之一。多组分反应是指三个或者三个以上起始反应物用一锅法（one pot）在一起反应，并且所有反应物的主要原子都存在于最后的产物中，所以这类反应具有高原子经济性、高灵活性、高选择性和易操作性等特点。我们课题组一直致力于以重氮化合物（diazo compounds）为底物的多组分反应的研究工作，已经成功地通过三组分反应合成了β-羟基-α-氨基酸[7]、β-氨基-α-氨基酸[8]、α-羟基-β-羟基羧酸[9]、α-羟基-β-氨基酸[10]等一系列化合物，其中α-羟基-β-氨基酸就是乌苯美司的基本骨架。

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我们以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亚胺为底物，醋酸铑（Rh2(OAc)4）和手性磷酸（图6中cat.）为共同催化剂，一步反应生成具有两个手性中心的α-羟基-β-氨基酸酯的基本骨架结构，再通过去保护基得到α-羟基-β-氨基酸。这个结构虽然与乌苯美司的结构不是完全相同，但通过改变反应底物的取代基团，用这种三组分的方法合成乌苯美司也是可以实现的。我们课题组目前正在对这项工作进行探索，相信在不久的将来，就可以通过一步反应达到合成乌苯美司这种手性药物的目的。

这种多组分反应仅用一步反应就能合成乌苯美司最重要的骨架结构，具有高选择性和高原子经济性，大大节省了多步反应中原料和试剂的消耗，而且原料便宜易得，所用的两种催化剂在空气中均可稳定存在。这种多组分反应为合成乌苯美司提供了一种高效的新方法。

当今世界常用的化学药物约为1850种，而手性药物占据了60％，此数据仍在增长中，手性药物的销售总额也在不断增加[2]，手性药物的合成已经成为化学和医药工作者最迫切的任务之一。在合成手性药物的发展中，不对称催化反应占的比重也日益变大，其经济背景是促进发展的动力。展望将来药物合成的发展，手性合成，特别不对称催化将成为手性技术的一项高科技产业，将对药物合成领域带来巨大的推动作用。

参考文献：

[1]尤启冬，林国强. 手性药物――研究与应用[M]. 北京：化学工业出版社，2001：3～4.

[2]殷元骐，蒋耀忠. 不对称催化反应进展[M]. 北京：科学出版社，2000：12～13，16.

[3]E. Fischer, Ber., 1890, 23, 2611

[4]Hamao Umezawa et al. United Sates Patent 4052449. 1977.

[5]a).Xia Mingde et al. Tetrahedron, 2003, 59: 6771-6784; b). Seki Masahiko, Nakao Kazuya. Bioscience Biotechnology Biochemistry, 1999, 65(7):1304-1307; c).Righi Ciuliana. Tetrahedron Letters, 2003, 44: 6999-7002; d).Park Ki Hun et al. Synthesis: 2003, 6, 829-836; e). Shibuya Masayuki et al. Organic Letter, 2000, 2(26): 4245-4247; f).Jurczak Janusz et al. Journal of Organic Chemistry, 2004, 69: 2844-2850; g).Lee Gwan Sun et al. Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10:23272336; h).Barua C. Nabin et al. Tetrahedron Letters, 2005,46:75817582; i).Shibasaki Masakatsu et al. Synlett, 2001, 5: 617620; j).Feske D. Brent, Stewart D Jon. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16: 31243127.

[7]Hu Wenhao et al.Chemical Communication,2004,21:2486～2487.

[8]Doyle P. Michael et al. Organic Letter, 2003, 5: 3923～3926

[9]a).Hu Wenhao et al. Journal of American Chemical Society, 2008, 130:7782-7783; b).Angewandte Chemie Internationl Edtion, 2007, 46:1337.

[10]a). Angewandte Chemie Internationl Edtion, 2008, 47: 6647-b). Hu Wenhao et al. Organic Letter, 2007, 9: 4721-4723; c). Hu Wenhao et al. Organic Letter, 2005, 7: 83～86.

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