AFP、Glypican―3在胃肝样腺癌的表达及其与侵袭相关性研究

摘要：胃肝样腺癌（HAS）作为一种常见实体肿瘤，具有生存期短、转移早、生长快、死亡率高等特点，我国每年患病例>10万，为全球发病率较高的国家之一。肝癌属于多病因发病过程，取发生、发展与基因表达及多种生长因子活性等因素密切相关。本文主要立足于AFP、Glypican-3角度，深入探究其在胃肝样腺癌的表达，并进一步分析其与肝癌侵袭转移的相关性。

胃肝样腺癌（HAS）属于原发于胃黏膜，存在肝细胞癌与腺癌样分化特征，一般情况下，在血清与肿瘤组织中可发现AFP（甲胎蛋白）处于增高态势，且A1-AAT（A1-抗胰蛋白酶）、A1-ACT（A1-抗糜蛋白酶）呈阳性，多见于老年男性人群，易发于胃窦部位。通常状况下，血清AFP出现不同程度的上升现象，且肝与淋巴结的转移率相对较低，则与普通胃癌相比。其预后较差。笔者综合自身多年来实践经验，通过深入探究AFP、Glypican-3在胃肝样腺癌的表达及其与侵袭相关性，进而指导临床诊断与治疗。

1 胃肝样腺癌组织病理学特征

胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其患病率位居各类肿瘤首位，多为腺癌，立足于组织学角度，通常包括四种：一是普通型腺癌，二是肠型腺癌，三是肝样腺癌，四是卵黄囊瘤型腺癌。其中胃肝样腺癌具有肝细胞癌与腺癌分化特征，恶性程度相对较高。Godak等学者发现，肝样腺癌多发于肺、胃、胰腺、卵巢、食管、子宫等脏器或组织中，其中胃肝样腺癌较为多见，与胃癌比较，约占15%左右，易发于中老年人群，胃窦部发病率占60%左右[1]。Dikovd等学者认为，从病理角度出发，肝样腺癌多属于低分化腺癌，通常恶性程度高，具有一定的侵袭性，易出现转移，且癌组织周围血管内可见癌栓形成，血清AFP升高属于其特征性表现[2]。一旦胃肝样腺癌确诊，多数伴有淋巴结或肝转移，且肝转移灶属于多发性。

2 AFP、Glypican-3在胃肝样腺癌的表达及其与侵袭相关性分析

Kirimotok等学者经对以往临床资料进行总结性分析发现，AFP属于哺乳动物卵黄囊与胚胎合成的一种糖蛋白，多见于出生后1年内[3]。立足于组织发生角度，胃与肝组织均发生于胚胎早期前肠，故原发性胃癌基于组织分化异常等状况下，易出现肝细胞分化等现象。此类细胞除具有胃癌特征，易发大量AFP。于1985年，Ishikura等学者报道了1例胃腺癌患者存在肝细胞癌样分化特征，并于血清与肿瘤组织中发现了AFP的存在，且呈增高态势，故将这种原发性胃癌称为胃肝样腺癌。于1990年，Ooi等学者将其命为胃胚胎细胞癌。

Lauroa等学者认为，在胃肝样腺癌患者中，AFP高水平关键诱因主要包括三个方面：（1）胃肝样腺癌的肝细胞样分化区形成AFP，并与COA（刀豆素）进行有机结合，其结合率高达90%左右；（2）胃癌细胞本身形成AFP，与COA结合率在50%以下；（3）肝转移灶周围增生或新生肝细胞形成AFP。由此可见，将胃病变切除后，血清AFP呈下降趋势，而具有免疫组化的AFP呈阳性，充分证实血清AFP多因胃癌组织形成。但并非所有胃肝样腺癌均会形成AFP。Nagai等学者研究报道认为，大约47%左右的胃肝样腺癌无法形成AFP。而Ishikura等学者指出，胃肝样腺癌（AFP阴性）可产生白蛋白、转铁蛋白、AAT、铁蛋白等肝细胞产物。由此可见，出现AFP属于胃肝样腺癌的关键特征。

方晓明对65份胃肝样腺癌患者的免疫组化染色结果进行分析，结果提示，AFP呈强阳性或阳性表达率高达94%左右，故将AFP免疫组化与原发灶肿瘤组织结构进行有机结合进行胃肝样腺癌诊断，可降低漏诊率。

但由于AFP属于分泌性蛋白质，血清AFP升高易影响细胞免疫组化结果，故易出现假阴性现象。而Glypican-3（磷脂酰肌醇蛋白多糖-3）为一种硫酸类肝素蛋白多糖，多见于肝细胞癌中，在组织学或血清学上，属于肝癌标志物。Morimoto等学者认为，于胚胎发育过程中，由于肝与胃均为原始前肠衍化物，基于分化障碍下，部分癌细胞分化为肝细胞，构成肝样分化区，产生了肝细胞部分功能。

笔者经由择取协作医院2009-2013年内收治术前确诊为AFP阳性及手术切除后通过病理诊断而筛选出的胃肝样腺癌病例标本为研究对象，于胃肝样腺癌癌组织中，检测AFP及Glypican-3表达分布状况，并分析其侵袭特点，结果提示，当AFP染色阳性区域与Glypican-3免疫组化染色阳性区域相似时，若AFP免疫组化结果显示假阴性现象，基于Glypican-3正常状况下，细胞膜表面结构遭到破坏，而免疫组化结果未出现变化，表明其敏感性优于AFP。

张崇国经由大鼠肝癌模型研究表明，恶性肿瘤细胞膜中的Glypican-3表达率达80%左右，在正常肝组织中未发现Glypican-3。同时，在癌旁、远癌、癌灶组织中，Glypican-3表达阳性率呈上升趋势，表达强度不断增强，表明该蛋白在促进肝癌形成中具有重要的影响作用，且属于肝癌形成过程中的变化指标之一。由于该蛋白在癌灶中较高的阳性率。目前，诸多研究学者认为，Glypican-3属于一种癌胚胎性蛋白，有望成为肝癌靶向治疗的根本目标。

结束语

综上所述，Glypican-3及AFE在肝细胞癌组织中的表达增加，特异性高，具有早期诊断价值，综合癌细胞表达特异性蛋白检测，可进行肝癌早期诊断，并进行肝癌发生、复发、远处转移的监测。Glypican-3作为一种有望成为肝癌早期诊断的癌胚胎性蛋白，对其表达过程进行深入探究，有助于探讨肝细胞癌变分子机制。

参考文献：

[1]曲文书，王琳.胃肝样腺癌的病理及临床研究现状[J].现代肿瘤医学，2011（07）：1429-1431.

[2]张苗苗，王兴元.胃肝样腺癌综述附10例病例分析[J].癌症进展，2012（03）：243-245.

[3]范洪君.EphA3在胃癌中的表达及其与胃癌血管生成及预后的相关性研究[D].河北医科大学，2013.