大骨节病软骨细胞凋亡相关分子研究进展及其展望

【摘 要】本文介绍了国内外近年来在大骨节病发病机制方面，导致软骨细胞过度凋亡的相关分子的研究状况，涉及线粒体凋亡途径、死亡受体凋亡途径及ON诱发凋亡，指出这方面研究对大骨病发病机制的进一步阐明起到巨大的推动作用，并对该病寻找有效的治疗途径和药物作用靶点具有重要的指导意义。

【关键词】大骨节病；软骨细胞；细胞凋亡

【中图分类号】R68 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0284-01

大骨节病（Kashin-Beck disease，KBD）是一种地方性骨关节病倍受国内外专家学者的关注，其主要病变在软骨组织，表现为软骨细胞外基质代谢紊乱，Ⅱ型胶原分解增加，基质蛋白合成减少，终导致细胞过度凋亡。近年来发现KBD患者关节中层、深层软骨出现过度凋亡[1]。软骨细胞的过度凋亡在大骨节病发病过程中起到十分重要的作用。Hashimoto[2]研究认为骨关节炎软骨细胞的凋亡至少有两种相互独立的途径：一种由Fas介导；而另一种由ON介导。近些年国内外针对大骨节病软骨细胞凋亡的研究主要集中在线粒体途径、死亡受体途径及ON诱发凋亡，现将研究上述途径相关分子的最新进展综述如下：

1 细胞凋亡线粒体途径相关分子：

线粒体细胞色素c、caspase-9、caspase-3、Bcl-2、Bax等。

大骨节病儿童关节软骨表层和中层Bcl-2、Bax的表达显著高于正常关节软骨中的表达[3，4]. 线粒体细胞色素c 介导的caspase-9 激活通路参与大骨节病关节软骨细胞凋亡的发生[5]。

各分子在软骨细胞凋亡过程中的作用及其相互关系为：细胞色素c的释放可使线粒体释放更多超氧阴离子自由基和H2O2，从而导致大量活性氧的产生， 活性氧可促进细胞凋亡的发生。细胞色素c可促使caspase-9激活，从而激活caspase下游级联如caspase-3。位于线粒体外膜的蛋白Bc-l 2和Bax 可以促进线粒体细胞色素c释放而促进凋亡[6，7]。另外， caspase 也可通过反馈效应活化Bc-l 2。

2 细胞凋亡死亡受体途径相关分子：

IL-1β和TNF-α、MMPs、Fas等。

各分子在软骨细胞凋亡过程中的作用及其相互关系为：软骨细胞外基质中IL-1β和TNF-α等炎性因子增加，可引起凋亡信号通路活性增强，导致细胞凋亡增加。孙正明[8]等研究认为IL-1β和TNF-α可能参与成人KBD 关节软骨病变发展。TNF-α可以刺激产生IL-1 和TNF-α本身，IL-1 也可以刺激产生TNF-α和IL-1本身[9]，二者可以诱导基质软骨细胞分泌大量MMPs金属蛋白酶并呈局灶性升高[10]，然后降解胶原、蛋白聚糖以及其它基质生物大分子，最终导致关节受损。此外，Fas在大骨节病关节软骨表层和中层中的表达也较正常关节软骨明显增多[5]，提示Fas及其受体FasL在大骨病软骨细胞凋亡中可能发挥一定作用。

3 其他细胞凋亡相关分子

张宝弟等检测大骨节病儿童血液中ON含量显著高于正常儿童[11]，该病儿童患者关节软骨各层的iNos表达明显多于正常关节软骨[4]. 表明NO诱导途径可能在大骨节病软骨细胞凋亡的过程中具有重要作用。此外，大骨节病软骨甲状旁腺激素相关肽（ PT HrP）、bFGF表达异常， 与细胞坏死、凋亡和分化有关[12-14]。

4 展望

目前，国内外关于大骨节病的研究多集中于病因学研究方面，该病发病以及导致相应病理变化的相关分子研究还比较少，病因学研究主要有助于大骨节病的预防，但由于病因复杂多样，又受到地理环境等因素的限制，使该病的预防效果受到一定局限，大骨节病与其他骨关节疾病相比，虽然其致病过程有所不同，但也有许多相似的环节。大骨节病软骨细胞凋亡相关分子研究不仅对大骨节病发病机制的进一步阐明起到巨大的推动作用，而且对骨关节疾病的治疗方法研究也具有重要的参考意义。这方面研究会加强大骨节病软骨坏死发生机制的生物学干预技术研究， 为开展大骨节病组织工程修复软骨缺损和药物作用靶点的研究奠定基础， 为临床上应用新药、生物填充疗法治疗大骨节病提供科学新依据。

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