熊去氧胆酸联合中药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效

[摘要] 目的 探讨熊去氧胆酸联合中药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效。 方法 选取妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者86例，分为两组，每组43例，治疗组予以“清热利湿、利胆退黄”的茵陈止痒汤为主方联合熊去氧胆酸胶囊治疗，对照组予熊去氧胆酸胶囊治疗。 结果 治疗后，治疗组疗效优于对照组。两组的皮肤瘙痒症状均明显减轻（P

[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）；茵陈止痒汤；熊去氧胆酸；皮肤瘙痒

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）12-0125-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid combined with traditional Chinese medicine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods 86 patients with ICP were selected in this study and divided into two groups， 43 cases in each group. The treatment group was mainly treated with Yinchen Zhiyang decoction with the function of clearing heat and dampness， benefiting bile and backing the yellow，combined with ursodeoxycholic acid capsules. The control group was given ursodeoxycholic acid capsules. Results The efficacy of treatment group was better than the control group. The skin itching symptoms were relieved in two groups after treatment（P

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）； Yinchen Zhiyang decoction； Ursodeoxycholic acid； Skin itching

ICP儆谝恢指静科高危疑难疾病，是妊娠期特有的并发症，常见于妊娠中晚期，临床特征为黄疸、瘙痒，同时伴有一定程度的肝损害，再次妊娠可能复发，导致产后出血、新生儿窒息、颅内出血等[1]。其发病机制尚不明确，多数学者认为与雌激素[2]有关，目前临床治疗尚无特效药，西医治疗主要以改善肝功能、缓解瘙痒、降低血胆汁酸水平治疗为主。妊娠期肝内胆汁淤积症的病因病机以“湿、热、瘀”为主，可列入“黄疸”病治疗，本研究选取2015年4月～2016年4月我院就诊的86例ICP患者，分为两组，治疗组以“清热利湿、利胆退黄”的茵陈止痒汤为主方联合熊去氧胆酸胶囊，对照组服用熊去氧胆酸胶囊，以期研究熊去氧胆酸联合中药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效，为中西药结合治疗ICP提供更好的临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

诊断标准[3]：①妊娠期有皮肤瘙痒等主要症状出现；②血清总胆汁酸：无诱因的皮肤瘙痒及TBA>10 μmol/L即可诊断，TBA≥40 μmol/L提示病情较重。③肝功能异常，具有稍高的血清转氨酶；伴有轻度黄疸，具有较高的血清总胆红素，但在85.5 μmol/L以下；④病理检查必要时可辅助诊断。全部病例来源于取2015年4月～2016 年4月我院就诊的86例ICP患者。采用随机分组法分为治疗组（中药联合熊去氧胆酸胶囊）43例和对照组（熊去氧胆酸胶囊）43例治疗。治疗组：年龄23～35岁，平均（26.50±2.41）岁。对照组：年龄23～36岁，平均（25.63±4.43）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，无统计学差异。

1.2 治疗方法

治疗组：中药虎杖15 g、五味子6 g、板蓝根15 g、6 g、金钱草15 g、茵陈15 g、炒白术10 g、猪苓10 g、茯苓10 g、泽泻10 g等水煎服，14 d为一个疗程，加熊去氧胆酸胶囊（0.25 g×12 s，生产厂家：Losan Pharma GmbH，批准文号：H20150365） 250 mg bid。对照组：确诊之日起口服熊去氧胆酸胶囊 250 mg，bid，14 d 为一个疗程。两组服药期间清淡饮食，禁食生冷辛辣肥甘厚腻之品。两组患者治疗期间不再服用其他与本疾病相关的药物。

1.3 观察指标

①瘙痒情况[3]：采用Ribalta制定的标准作为瘙痒评分标准，即无瘙痒、偶发瘙痒、间断性瘙痒，不痒为主、间断性瘙痒，以痒为主、持续瘙痒分别评定为0分、1分、2分、3分、4分。②肝功能及总胆汁酸情况。③胎心监护情况。

1.4 疗效判断标准

按《新药（中药）临床研究指导原则》[4]如果治疗后患者的临床症状和体征完全消失，具有正常的实验室检查，停药后1个月没有复发，则评定为痊愈；如果治疗后患者的临床症状和体征基本消失，具有较好的一般情况、基本正常的实验室检查，则评定为显效；如果治疗后患者的临床症状和体征及实验室检查均有一定程度改善，则评定为有效；如果治疗后患者的临床症状和体征及实验室检查均没有改善或恶化，则评定为无效。

1.5 统计学方法

应用SPSS21.0统计学软件，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，检验水准α=0.05。P

2 结果

2.1两组疗效比较

治疗组：痊愈28例（占65.1%），显效11例（占25.6%），有效4例（占9.3%），无效0例，总有效率100.0%。治疗后足月分娩36例，妊娠35～37周终止妊娠7例，均母婴健康。对照组：痊愈23例（占53.4%），显效7例（占16.3%），有效11例（占25.6%），无效2例（占4.7%），总有效率95.3%。治疗后足月分娩36例，妊娠35～37周终止妊娠7例，均母婴健康。将两M总有效率进行Ridit分析，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2两组患者治疗前后皮肤瘙痒情况比较

治疗后，两组皮肤瘙痒症状均明显减轻（P

2.3 两组患者治疗前后肝功能及总胆汁酸水平比较

治疗后，两组患者的总胆汁酸水平均有所下降，较治疗前比较有统计学意义（P0.05）。见表3。

治疗后，两组患者的肝功能水平均有所下降，较治疗前比较有统计学意义（P

3 讨论

ICP属于妇产科高危疑难疾病之一，是妊娠期特有的并发症，常见于妊娠中晚期，临床特征为黄疸、瘙痒，同时伴有一定程度的肝功能损害，其围产儿预后较差，目前国际尚无公认的有效治疗方案，多以保肝降酶治疗为主[5]。在处理轻度ICP的过程中，主要为门诊治疗，包括加强监护胎儿的力度，让患者口服药物。督促患者每天对胎动进行自行计数，定期进行无应激试验（NST），每周1次，B超监视下对患者进行脐动脉血流检查及生物物理评分，对肝功能、胆汁酸水平进行定期复查。保肝治疗及口服地塞米松是临床通常采用的传统治疗方法，近年来，相关医学研究表明[6-8]，在ICP的治疗中，熊去氧胆酸结合腺苷蛋氨酸更能对患者的皮肤瘙痒症状进行有效缓解，促进患者转氨酶降低，同时还能够降低早产的发生率，但是在对新生儿阿氏评分及体重进行改善方面并无明显优势。通常情况下，让患者口服熊去氧胆酸250 mg，每天3次，同时口服思美泰（腺苷蛋氨酸）1000 mg，每天1次。但大部分ICP患者的上述生化指标经治疗后仅不再继续增高或好转，很少能够完全恢复，终止妊娠后才能极大程度上改善。因此，临床应对患者的肝功能、胆汁酸水平进行定期监测，一旦达到重度标准，则及时住院治疗。患者病情严重程度并不随着皮肤瘙痒程度的加重而加重，因此通常情况下，在对基本治疗方案进行调整的过程中并不依据皮肤瘙痒严重程度。但在一些情况下，孕妇受到皮肤瘙痒的较大困扰，对其睡眠造成影响，严重的情况下还需提前终止妊娠。相关研究表明[9-12]，熊去氧胆酸等能明显改善患者的皮肤瘙痒症状，若患者病情较轻，则可以坚持到足月妊娠进行阴道试产，试产过程中予以密切监护。若患者预产期后仍未临产，则可静脉滴注小剂量缩宫素2.5U+5%葡萄糖液500 mL，以诱发宫缩，并对其进行缩宫素激惹试验。在此种情况下，可以适当放宽剖宫产指征。

在处理重度ICP的过程中，胆红素、转氨酶、胆汁酸三种生化指标在重度ICP的诊断中发挥重要作用，其中胆红素升高具有最大的危害，其次为转氨酶升高，胆汁酸虽然具有较高的敏感性，但却具有相对较小的影响。若患者合并肝内胆管结石等，胆红素水平会较高，在这种情况下应该将其作为重度ICP患者。一旦确诊，应第一时间住院，给予患者及时有效的治疗，并对患者进行严密监护，孕36周前后行剖宫产终止妊娠。加强监护胎儿力度，增加NST频率，每天1次，同时严密观察宫缩及胎动情况，检查脐动脉血流，对肝功能、胆汁酸进行定期复查，让患者吸氧，加强营养支持力度，从而为胎儿生长提供良好的前提条件。主要给予患者保肝、退黄治疗，可以给予患者静脉滴注1000～1500 mg腺苷蛋氨酸+5%葡萄糖液500 mL，每天1次，同时让患者口服熊去氧胆酸250 mg，每天3～4次。通常情况下，保肝治疗过程中予患者静脉滴注阿拓莫兰（谷胱甘肽）1200 mg，每天1次。由于ICP孕妇胆汁缺乏充足的胆盐分泌，维生素K吸收少，因此减少了肝脏合成的凝血因子，增加了产后出血的发生率。在此种情况下，应该在将妊娠终止前3 d给予患者肌注维生素K1 10 mg，每天1次，3 d为1个疗程。大部分重度ICP患者入院时未足月，因此应在孕34周前给予其肌内注射地塞米松6 mg，每天2次，2 d为1个疗程，从而为胎儿肺发育成熟提供良好的前提条件，减少新生儿呼吸窘迫综合征的发生。若患者已经有宫缩，胎心监护显示具有较好的反应，可以在密切监护下以较快的速度对宫缩进行强力抑制，给予患者静脉滴注硫酸镁20 g/d，或安宝（利托君）100 mg维持，为应用地塞米松提供良好的前提条件。与硫酸镁相比，利托君不易过量，且能够24 h不间断给药，具有较少的药物不良反应，对宫缩的抑制具有更好的效果。由于大部分重度ICP患者的胎儿无法耐受宫缩过程中的缺氧环境，因此对宫缩的抑制缺乏令人满意的效果，有胎儿窘迫发生的可能，因此，应第一时间行剖宫产终止妊娠，从而对胎儿突发意外的现象进行有效地预防；即便胎儿窘迫出现在孕32～34周，若确实是珍贵儿，也可以急诊剖宫产，但这对新生儿重症监护室（NICU）的要求较高；若患者没有出现宫缩，同时胎儿监护没有发现异常，也可以在妊娠35～37周择期行剖宫产，通常选择36周前后。一些学者尝试将孕周进一步延长[13-15]，达到37周后，但是此方法具有较高的胎儿窘迫、死胎等发生率，无法在极大程度上改善围生儿的预后，因此很难为患者及其家属所接受。

中t认为，妊娠期肝内胆汁淤积症属于胎死腹中、妊娠身痒等范畴。“湿、热、瘀”是其主要病因病机。肝胆湿热内蕴、营卫不和等是其主要诱发因素，证属湿热瘀结型[16]。瘙痒在湿热郁于肌肤的情况下发生；黄疸在肝胆失于正常疏泻而胆汁在肌肤、面目外溢的情况下发生，因此清热燥湿、止痒退黄之茵陈汤为主方的茵陈止痒方是临床通常采用的药方。本研究将86例ICP患者采用随机分组法，分为治疗组（中药联合熊去氧胆酸胶囊）43例和对照组（熊去氧胆酸胶囊）43例进行治疗。结果显示，两组经治疗后可有效治疗ICP，两组总有效率比较，差异无统计学意义。治疗后，两组患者的皮肤瘙痒症状均有所减轻，其中中西医结合治疗组明显优于对照组。两组治疗后总胆汁酸水平均有所下降，中西医结合治疗组与对照组总胆汁酸下降情况比较，差异无统计学意义。两组患者的肝功能治疗后均有所下降，中西医结合治疗组明显优于对照组，以上证实中药联合西药治疗ICP疗效明显，在改善皮肤瘙痒及肝功能方面明显优于单纯西药组。尽早干预治疗效果越好。ICP对胎儿影响较大，是本症的主要危害之一，围产儿死亡率较高，因此，ICP患者孕37周时即可以终止妊娠[17-20]。我院治疗期间产前密切监护ICP患者，大力开展胎动计数、B超等多项产前监护措施，对胎儿在宫内的安危状况进行正确估计，围产儿均存活，死亡率为0。

总之，为了降低ICP患者围产儿死亡率及并发症，应进行早期诊断，综合治疗，密切产前监护，适时终止妊娠。

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（收稿日期：2017-01-02）