乙型病毒性肝炎抗病毒治疗药物研究进展

【摘要】 目前，乙型病毒性肝炎已经引起世界性的广泛关注，而我国又是世界上感染乙型肝炎病毒人数最多的国家，因此，乙型病毒性肝炎治疗药物备受瞩目。现用于治疗乙型病毒性肝炎的抗病毒药物主要有核苷类似物、干扰素、免疫调节剂及中草药等。本文就近年来乙型病毒性肝炎抗病毒药物的治疗应用情况进行了简单概述。

【关键词】 抗病毒；乙型病毒性肝炎；药物治疗

中国是病毒性肝炎的高发区，尤其是乙型病毒性肝炎。我国的慢性无症状乙型肝炎病毒(HBV)携带者可能超过1.2亿，其中需接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者约2000万。HBV感染后发病多呈隐匿性，持续 HBV感染会导致肝硬化和原发性肝癌，死亡率很高。HBV引起肝细胞损伤及肝组织炎症、坏死，要阻断肝炎病毒引起肝脏病变的进行和慢性化，必须清除体内的肝炎病毒，因此抗病毒治疗是治疗病毒性肝炎最为重要也是最为有效的治疗手段。目前认为，乙型病毒性肝炎的治疗尚无特效药，临床上疗效确切的抗病毒药物主要采用核苷类抗病毒药、干扰素、免疫调节剂及各类中草药等。本文将就乙型病毒性肝炎的抗病毒药物及其近年的治疗进展情况进行概述。

1 核苷类似物

核苷类似物是一类高效的抗病毒药物，迄今大多数有效抗病毒药物都属于核苷类。由于其抗病毒作用强，不良反应少，可以口服，使用方便，化学结构简单，并可人工合成等优点，成为抗病毒药物研究领域中的热门课题。近年来，用于抗病毒的新的核苷类似物主要有拉咪呋啶(Lamivudine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、阿糖腺普(Vidarabine)、洛布卡韦(Lobucavir)、利巴韦林(Ribavirin)、无环鸟普(阿昔洛昔Acyclovir)、丙氧鸟昔(更昔洛韦Ganciclovir)等。阿德福韦酯(ADV)作为近年新合成的腺嘌呤类核苷类似物,具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用，成为核苷类似物抗病毒冶疗的新宠。其中阿德福韦双酯(adefovirdipivoxil)是ADV的口服制剂，口服后可在体内迅速水解为ADV，ADV在体内的代谢产物为92磷酸甲氧基乙基腺嘌呤(PMEA)，这种代谢产物是其抗病毒作用的有效成分。

新的核苷类似物有以下共同特点:①药物的作用机制主要是抑制DNA多聚酶和逆转录酶，与核昔酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的合成，因此可以抑制病毒的复制；②迅速、有效地降低血清HBV DNA水平；③可以改善肝功能及肝组织学病变；④不良反应少而轻；⑤可以口服，使用方便。核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效是肯定的,其抑制病毒作用强、副反应轻、使用方便及可用于肝功能失代偿患者是其优势，然而其在乙型病毒性肝炎的治疗过程中，亦有不足之处：①短期治疗，停药后复发率高；②长期治疗可发生病毒变异，病毒变异率随着疗程延长而升高，病毒变异可引起耐药，使HBV DNA可以重新出现及升高、ATL重新出现异常，引起病情的恶化。这也使临床医生在应用核苷类似物治疗时倍感困惑。

2 干扰素

干扰素(INF)是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，INF与靶细胞膜上的特异性受体结合后，发生构型变化，通过一系列酶促反应，向细胞核内传递信息，使细胞的INF激活基因(SIGs)被激活，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子，具有抗病毒和增强人体免疫力的双重作用。IFN有α、β、γ3种,分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是IFNα。IFNα是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。IFNα主要有四大生物学作用：抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化作用。IFNα的作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用，其直接抗病毒作用是抑制HBV的复制，主要作用靶位点是HBVDNA。同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能转阴。另外，IFNα还通过免疫调节机制,调节机体对HBV的免疫应答，以协助抗病毒效应。

IFNα对病毒性肝炎的疗效肯定，可明显提高患者的生存质量，并降低患者经济负担，不失为治疗乙肝的首选药物之一。但其半衰期短等缺点也严重束缚了其临床应用。近年来开发出的长效干扰素,如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等，因消除缓慢、使用方便、疗效稳定,其优越性得到越来越多的体现，有逐渐取代普通干扰素的趋势，开发出长效、高效的干扰素也越来越成为病毒性肝炎治疗的重要发展方向。另鉴于干扰素和核苷类似物治疗后均易复发，临床可考虑联合用药。

3 免疫调节剂

许多临床现象表明,慢性乙型肝炎的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答,故应用一些免疫调节剂，是另类清除HBV的方法。目前用于治疗慢性乙型肝炎的非特异免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽1、白细胞介素2和12及左旋咪唑涂布剂等，它们对提高抗HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效有限，尚待进一步研究。目前的研究多放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。正在研究的有前S或S肽疫苗、免疫复合物疫苗、DNA疫苗等。DNA疫苗是一种新型的免疫方法，将含编码外源蛋白基因的质粒DNA直接导入动物组织，外源基因于体内细胞表达后，表达产物被机体细胞提呈，刺激机体产生相应的抗体和细胞毒性T淋巴细胞，介导体液及细胞免疫应答。

免疫调节剂用于治疗病毒性肝炎不仅效果良好，而且具有以下优点:①副作用极少；②适应证广泛，可用于嗜肝病毒感染所致的慢性肝炎、肝硬化、急性肝衰竭等,无禁忌证；③获得的病毒学应答具有持续性,不易反弹；④停药后仍具有延迟的抗病毒效应；⑤与其他抗病毒药物联合可提高应答率。

4 中药治疗

目前因抗病毒药物的不良反应及耐药株的出现，故对中草药及其提取成分的抗HBV作用的研究逐渐受到重视。在中药中已发现了许多具有抗HBV的单味中药或复方药物。但目前中医药在抗HBV方面尚未取得突破性进展，这与乙型肝炎本身发病机制复杂及中药作用机制研究中存在的问题等各种因素有关，因此如何研发新型高效的抗HBV中药是当前研究的难题。

5 药物联合治疗

目前抗HBV 单药治疗的现状是：①病毒学应答未达到理想状态，即使最强效的抗病毒药物，也不能完全实现HBV DNA 阴转，HBeAg 阴性者，停药后复发率高；②血清学应答率低，HBeAg 血清转换率低，持续转换率低，HBsAg 血清转阴率很低，转换率低；③耐药现象是抗感染治疗过程中的普遍现象。

2009 年欧洲肝脏病学会(EASL)乙肝指南对联合用药的阐述有：① 对于初治患者的联合：已有充分证据说明具有高耐药风险的患者(如基线 HBV DNA 水平高)；发生耐药，可能危及生命者(如肝硬化)必须进行初始联合治疗，而初始联合用于一般患者的疗效优势，尚须进一步积累证据；②耐药患者：对于耐药患者，加用一种无交叉耐药位点的药物联合治疗是惟一有效的策略。抗病毒药物联合治疗是抗感染领域常用的策略之一，联合用药的目的是获得疗效的叠加或协同作用，减少或延迟耐药的出现，但联合治疗的更多益处和前景还需要较多资料来证实。

总之，乙型病毒性肝炎最终的治疗目标是将 HBV从体内彻底清除。针对抗乙肝病毒治疗现状，目前已形成共识，对有适应证者，抗病毒治疗是首要原则，最大限度地长期抑制或消除HBV；目前抗HBV药物有效，但非特效，无论是干扰素类还是核苷类似物都对部分患者有效，都有适合的患者群，没有一种抗乙肝病毒的药物是所有患者通用的。另外，抗病毒药物需长期使用，抗病毒药物的耐药性和患者的依从性等问题都需要在临床实践中注意。

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