参芪扶正注射液联合常规用药治疗心力衰竭的系统评价

[摘要] 目的：系统评价参芪扶正注射液联合常规用药治疗心力衰竭的有效性和安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆（2013年第2期），Medline（1950～2013.2），EMbase（1980～2013.2），中国生物医学文献数据库（CBM，1978～2013.2），中国科技期刊全文数据库（VIP，1989～2013.2），中国期刊全文数据库（CNKI，1995～2013.2）万方数据库（1990～2013.2），纳入有关参芪扶正注射液治疗心力衰竭的随机对照试验，根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 5.1.0）”对纳入的研究进行方法学质量评价，并使用RevMan 5.2.4软件进行统计分析。结果：共纳入21个随机对照试验，共1 829名受试者，均为低质量研究。Meta分析结果显示：参芪扶正注射液联合常规用药在治疗心力衰竭的患者的临床疗效[OR=3.91，95%Cl（2.63，5.83）]，提高左室射血分数（LVEF）[ MD=0.08， 95%Cl（0.05，0.12）]，每搏输出量（SV）[MD=9.42， 95%Cl（6.61，12.22）]，心脏指数（CI）[MD=0.60，95%Cl（0.46，0.73）]，心输出量（CO）[MD=0.98，95%Cl（0.61，1.36）]，降低脑力肽浓度（BNP）[MD=-139.05，95%Cl（-211.08，-67.02）]方面优于常规治疗。治疗期间参芪扶正注射液联合常规用药组未见明显不良反应/事件。结论：现有临床证据表明西医常规用药的基础上加用参芪扶正注射液可以提高治疗心力衰竭的疗效，但由于本系统评价纳入研究质量较低，增加了该次系统评价结论产生偏倚的风险，因此参芪扶正注射液治疗心力衰竭疗效和安全性需要更多高质量临床试验加以证实。

[关键词] 参芪扶正注射液； 心力衰竭； 系统评价

心力衰竭（heart failure）是各种心脏疾病导致心功能不全（cardiac insufficiency）的一种综合征，临床以呼吸困难、乏力及体液潴留为主要表现。其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿[1]，已成为21世纪最重要的心血管病症，严重影响患者健康和生活质量。心衰的治疗目标主要是在改善患者症状、提高生活质量的同时，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率、住院率。参芪扶正注射由黄芪、党参经化学提取精制而成，具益气扶正之功。现代药理研究证实，参芪扶正注射具有抑制心肌细胞凋亡，增加冠脉血流量、对抗心肌缺血等作用[2]。近年来有临床试验报道了用参芪扶正注射液治疗心力衰竭的疗效，但这些试验的质量和疗效未获得充分的肯定。本研究从循证医学的视角，全面搜集参芪扶正注射液治疗心力衰竭的临床文献，以期客观评价参芪扶正治疗心力衰竭的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 文献纳入标准 临床试验设计类型为随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs），且不受语种及发表限制，无论是否采用盲法。研究对象为各种原因引起的心力衰竭患者，年龄、性别、种族不限。

干预措施如下，治疗组：符合现代心力衰竭治疗指南的常规治疗（包括利尿剂，ACEI或ARB，β受体阻滞剂、洋地黄制剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类、抗生素等），同时加用参芪扶正注射液；对照组仅用常规治疗。

1.2 文献排除标准 ①动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述；②数据不完整或有错误，致使无法纳入分析。③文献中所涉及的干预措施与本研究的目的不符。④对重复发表或有雷同的文献，仅保留最先发表的1篇；⑤对同一研究多次发表的情况，仅保留样本量最大和信息最全的1篇。

1.3 评价指标 临床综合疗效、左室射血分数（LVEF）、心排出量（CO）、每搏搏出量（SV）、心脏指数（CI）、心率（HR）、脑利钠肽浓度（BNP）、6 min步行试验（6MWT）、二氧化碳分压（PaCO2）、氧分压（PaO2）、不良反应或不良事件。

1.4 电子检索策略 计算机检索Cochrane图书馆（2013年第2期）、Medline（1950—2013.2）、EMbase（1980—2013.2）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978—2013.2）、中国科技期刊全文数据库（VIP1989—2013.2）和中国期刊全文数据库（CNKI，1995—2013.2）。中文检索词包括“心力衰竭、心衰、心功能不全、参芪扶正、参芪扶正注射液、随机”。

1.5 资料提取和方法学质量评价 由2位评价者根据纳入/排除标准独立筛选文献，使用自拟资料提取表提取纳入文献的资料。对符合标准的文献按照Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 5.1.0）”对纳入的研究进行方法学质量的评价[3]。评价内容包括①随机方法；②分配方案是否隐藏；③盲法具体措施；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告结果；⑥是否存有其他偏倚来源。以上过程均由2名研究中者独立完成，不一致的地方则由第3位评价者进一步确定。

1.6 数据整理与分析 利用Excel 2010对Epidata 3.1导出的所有数据进行整理，采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.2.4软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%Cl估计，计量资料采用均数差（MD）及其 95%Cl 表示。各纳入研究结果间的异质性检验用χ2检验。当各研究间有统计学异质性时（P>0.1，I2

1.7 发表偏倚评估 以Meta分析结果中的治疗组与对照组疗效的比值OR为横坐标，以试验的样本数N的对数为纵坐标，绘出漏斗图，分析纳入研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。如果不存在发表偏倚，则各点分布呈近似对称的分布趋势，呈倒漏斗形状；若各点分布存在显著不对称，提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果 文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 各纳入研究的文献特征见表1。所纳入21个试验均在中国大陆进行，包括1 829例心力衰竭患者，其中试验组参芪扶正注射液加用常规治疗组共986例，对照组为常规治疗组共843例。试验组最小样本量21例，最大样本量128例；对照组最小样本量14例，最大样本量102例，疗程为7～21 d。

2.3 纳入研究的质量评价 根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 5.1.0）”对纳入的研究进行方法学质量评价，分配方案是否隐藏，盲法具体措施，是否选择性报告结果，是否有其他偏倚来源均未描述，结果数据均完整，随机方法除宣云岗 [6]、曾少坚[8]为按入院先后顺序，刘西平[7]、王琳 [22]为随机数字表法，朱晓多 [16]为单双号随机分组，其他均未描述。

2.4 Meta分析的结果 临床综合疗效如下。纳入的21个研究中，有18个研究[4-14，17-19，21-24]报告了2组治疗心力衰竭的疗效情况，其中参芪扶正注射液+常规治疗组801例，常规治疗组732例。异质性检验得P=0.99，I2 =0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，参芪扶正注射液联合常规用药治疗心力衰竭的有效率高于常规治疗组，其差异有统计学意义[OR=3.63，95%Cl（2.64，4.98），P

左室射血分数（LVEF）：有12个研究[4，7-8，10，14-15，17，20-24]报告了左室射血分数的变化，共纳入974例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组546例，常规治疗组428例。异质性检验得P

脑力肽浓度（BNP）：有5 个研究[13，15-17，22]报告了脑力肽浓度变化，共纳入423例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组254例，常规治疗组169例。异质性检验得P

心输出量（CO）：有9个研究[7-8，10，15，17，20-21，23-24]报告了心输出量的变化，共纳入770例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组438例，常规治疗组332例。异质性检验得P

每搏搏出量（SV）：有7个研究[7-8，10，19-20，23-24]报告了每搏搏出量的变化，共纳入546例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组284例，常规治疗组262例。异质性检验得P

心脏指数（CI）：有5个研究[8，10，20，23-24]报告了心脏指数的变化，共纳入308例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组164例，常规治疗组144例。异质性检验得P=0.08，I2 =52%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，在提升心脏指数方面，参芪扶正注射液+常规用药与常规治疗组比较，差异有统计学意义[MD=0.60，95%Cl（0.46，0.73），P

心率（HR）：有4个研究[10，20-21，23]报告了心率的变化，共纳入337例患者，其中参芪扶正注射液+常规治疗组178例，常规治疗组159例。异质性检验得P

2.5 不良事件的发生情况 纳入的21个试验中，有8个试验[5-7，9，18-19，23-24]提及参芪扶正注射液+常规用药组在治疗期间无明显副作用或未见不良事件发生；有1个试验[8]报道用药后出现不良事件，其中治疗组出现2例轻微低钠血症。对照组出现严重低氯血、低钠血症。其余12个试验均未提及是否在治疗期间发生不良反应的信息。

2.6 发表偏倚分析 以参芪扶正注射液治疗心力衰竭综合疗效评价Meta分析结果中的标准误（SE）作为Y轴，以OR作为X轴，绘出漏斗图。结果显示临床试验资料的分布形态对称性一般，提示存在一定程度的发表偏倚，见图9。

3 讨论

3.1 有效性分析 Meta分析的结果显示：参芪扶正注射液联合常规用药在治疗心力衰竭的患者的临床疗效；提高左室射血分数、每搏输出量、心脏指数、心输出量；降低脑力肽浓度等方面优与常规治疗。但通过对本组研究纳入文献质量分析显示，纳入文献普遍存在仅提及“随机”字样，未具体描述随机的方法、隐匿方案，未分析脱失与失访、无意向性分析等问题，这些问题给疗效评价的结果带来较大的测量偏倚可能，从而降低了本次系统评价的证据力度。研究表明纠正心力衰竭时的血流动力学异常，缓解症状的短期治疗并不能改善心力衰竭患者的长期预后和降低死亡率[25]。本组研究纳入的文献普遍存在治疗用药时间短，无相关终点指标的报道，也未进行治疗后的随访调查，因此无法判断两者在降低心力衰竭患者死亡率、改善心力衰竭患者生活质量和长期疗效等方面是否存在差异。另外，本组研究临床有效率普遍较高，在缺少观察组和对照组病人基本信息和病情严重程度信息的情况下，较高的临床试验有效率很难具有较强的说服力[26]。

3.2 安全性分析 纳入的临床研究仅1篇文献[8]报道了使用参芪扶正注射液发生不良反应/事件， 但症状较轻且发生率低， 提示参芪扶正注射液治疗心力衰竭的近期安全性较高， 耐受性良好。但鉴于纳入，文献质量较低，且均是短期研究，其不良反应的发生情况及影响因素尚不能完全明晰，对于参芪扶正注射液安全性的评价尚需综合其他病例报告、不良反应系列等研究得出更具有说服力的结论。

3.3 本研究局限性 本研究的局限性在于①纳入21个研究的质量都不高，均为低质量。所有试验均未提及分配隐藏及随机分组的方法及盲法，可能导致测量偏倚，影响其质量。原始研究方法学质量低下使得这些研究的真实性存疑，这也将导致本系统评价结论的应用受到一定限制。②纳入试验无临床相关的长期随访结局指标（如心血管事件的发生率、病死率、全因死亡率），无法判断整体疗效。③安全性信息缺乏，无法得出判断参芪扶正注射液针不良反应/事件的发生情况。

综上所述，基于以上提及的偏倚，尽管参芪扶正注射液治疗心力衰竭，在统计学上显示“有效”，然而使用本组研究Meta结果作为临床应用证据，应当慎重采纳。故在今后的研究中，有以下几点建议：①临床试验研究者需开展具有科学合理的顶层设计的随机对照试验，来进一步验证参芪扶正治疗心力衰竭的有效性和安全性，并尽可能选择严重心血管事件发生率、病死率、再入院率、甚至经济学相关指标进行长期随访， 以得出更为可靠的结论，指导临床实践。②期刊杂志亦应当提高研究审核标准，督促该领域临床试验质量提高，建议国内医学杂志按照CONSORT for TCM[27]纳入其稿约，以提高中医药临床研究报告的质量。③重视参芪扶正注射液上市后的安全性监测及临床再评价，以期能明确参芪扶正注射液不良反应发生情况及影响因素，进一步指导临床的合理使用。

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Parenterally administered Shenqi Fuzheng for heart failure：

a systematic review and Meta-analysis

SHEN Hao1， AI Qing-hua1， XIE Yan-ming1*， HAO Yang2， HU Jing3， ZHANG Yue-lun3

（1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2.Institute of Acupuncture and Moxibustion， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

3.Department of Epidemiology and Biostatistics， School of Public Health， Peking University Health Science Centre， Beijing 100191， China）

[Abstract] Objective： To assess the efficacy and safety of parenterally administered Shenqi Fuzheng for heart failure. Method： We searched for all clinical studies， up to February 2013， of parenterally administered Shenqi Fuzheng in the Cochrane library， Medline， EMbase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang. Quality assessment and information extraction was completed and screened by two independent reviewers. The quality of the included studies was evaluated according to the Cochrane collaboration′s tool for assessing risk of bias and allocation concealment. Revman 5.2.4 software was used for data analysis. Result： A total of 21 randomized controlled trials were included in this systematic review， all of them were of low quality. Meta-analysis showed that the group receiving parenterally administered Shenqi Fuzheng in addition to conventional treatment had better therapeutic effectiveness rates than the conventional treatment group [OR=3.91， 95%Cl（2.63，5.83）]， with enhanced LVEF [MD=0.08，95%Cl（0.05，0.12）]， SV[MD=9.42， 9 5% Cl（6.61，12.22）]， CI [MD=0.60，95%Cl（0.46，0.73）]， CO [MD=0.98，95% Cl（0.61，1.36）]， reduced BNP[MD=-139.05， 95%Cl（-211.08，-67.02）]. The ADR/ADE information of parenterally administered Shenqi Fuzheng in all studies showed that the symptoms of ADR/ADE were mild. Conclusion： Conclusions from this review may have a high risk of bias due to the low quality of thestudies. Hence， reliable conclusions cannot be drawn about the efficacy of parenterally administered Shenqi Fuzheng in the treatment of heart failure. More trials of high quality are required.

[Key words] parenterally administered Shenqi Fuzheng； heart failure； systematic review

doi：10.4268/cjcmm20131849