磁刺激技术及磁刺激仪的进展

【中图分类号】R749 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2017）03--01

1.磁刺激技术的历史

人类在医学实践中运用磁场的能量有着非常悠久的历史，传统中医的保健和治疗手段中就包括磁疗。1896年，法国科学家A.d'Arsonval首次将电磁感应线圈产生的变化磁场作用于人体的头部，观察到了受试者神经功能的相应变化，病人感觉到了视觉幻觉以及晕眩，一些病人甚至当场昏厥[1]

在此之后的一段时间里，从1902年到1946年的近半个世纪里，S.Thompson等4位学者分别在d'Arsonval工作的基础上进一步研究了时变磁场对视觉感知的影响，证实了d'Arsonval的观察结果，他们把磁光幻视描述为“黯淡、闪烁的亮光，呈红色或者无色”（2]。1947年，美国学者Barlow的研究小组深入研究了磁光幻视的性质，并且提出，这种视觉感受实际上是源自于磁场对视网膜，而非视觉通路中其它神经元的作用[3]。直到1985年，Barker等运用平面线圈对健康人体运动皮质区相应的头皮位置施加磁场刺激，并观察到手部肌肉相应的抽动，从而记录到运动皮质诱发电位（motorevokedpotentials，MEPs）[4]，而@种方法就被称为经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）。TMS并没有如电刺激般让人体产生明显的疼痛感，也无需直接接触式的刺激，因此TMS技术受到国内外神经科学、心理学、精神科学、基础医学等学者的青睐，并在诸多临床领域中不断拓展其新的使用方法[5]。

2.磁刺激线圈的设计

脑磁刺激是在体外经皮使用强磁场脉冲实现的。产生磁场的方法有很多，但由于磁刺激强度和刺激对象的要求，现有磁刺激仪产生磁场的方法均采用线圈。

磁场空间分布由线圈的几何形状和尺寸及被刺激点与线圈的相对位置来决定。为了有选择的聚焦磁刺激，需要合理设计线圈包括几何形状和尺寸，这是磁刺激中线圈设计与优化问题。

最早运用于磁刺激的线圈为单圆形线圈。单线圈感生电场呈涡流状，并不具有聚焦区域。1988年，Ueno等发明了八字形线圈（figure-eightcoil，FOES），有效提高了磁场聚焦性能。1995年，ChunyeRen和Peter等人设计了一种Slinky线圈，进一步提高了聚焦性，但效率较低，实际的实验中用得不多。最近有报导称四叶形线圈的聚焦性更优于八字形线圈，目前关于线圈阵列的研究也是越来越多，但都由于其过于精密的工艺要求而难以得到推广。

3.磁刺激仪的研究现状

1982年Polson等研制出用于周围神经刺激的磁刺激仪，脉冲持续时间是2ms。现在的磁刺激仪，脉冲持续时间更短，一般在100μs左右。这几十年来，磁刺激仪技术基本上没有很大变化。现在的磁刺激仪还是由储能电容器组、线圈和一个控制电容放电的电路组成。但是，为了使刺激聚焦，在线圈的优化上做了大量工作。早期的研究使用圆形线圈，后来，Ueno[6]提出了八字形线圈。八字形线圈比圆形线圈感应出更为集中的电场，因而，使用它可以更好地控制兴奋的空间范围。尽管也有人提出四叶线圈即线圈四翼成叶状中心对称、共一个平面，两翼绕线非同心的八字形线圈和称为“slinky”的半圆环线圈，商品化的磁刺激仪仍然使用或是改进圆形和八字形线圈。另一个重要进展是重复TMS（TMS）。TMS在1988年首先由美国Cadwell生产，它能够给出1～50Hz的刺激群，这样，rTMS将磁刺激应用研究推广到更广阔领域。第三个重要进展是使用多个可独立控制刺激线圈的多通道磁刺激仪[7，8]。多通道磁刺激仪线圈是由19个小圆形线圈组成的六角阵。每个圆形线圈30匝，外径30mm。比起单线圈刺激，多通磁刺激仪使用一个脉冲或脉冲之间的短暂延迟刺激多个点；抑制没有选择刺激位置的场可减少非期望结构兴奋产生的干扰。多通道磁刺激仪还可以不用移动线圈快速扫描刺激区，有选择地开通线圈使刺激场更集中，因而提高了映象分辨率。但多通道磁刺激仪也有一些缺点，主要是功率消耗大，价格昂贵，机械制造复杂，因此，目前还没有商品化。

4.磁刺激仪的临床应用

4.1 精神分裂症 Hoffman等将12例精神分裂症伴明显幻听患者随机分为TMS刺激组和假刺激组。TMS刺激频率为1Hz阈下刺激（80运动阈值）、刺激部位为左颞顶叶，结果发现TMS刺激组患者幻听可缓解数周，而假刺激组患者症状无改善。有人对精神分裂症伴抑郁患者行低频（1Hz）TMS治疗，其刺激部位为右前额叶，共10d；结果显示抑郁症状明显改善，但精神分裂症的主要症状无缓解[9]。

4.2 抑郁症 Bickford等在1987年首先提出TMS可能影响人的情感[11]。已有许多证据表明抑郁症与右利患者的左前额叶皮层功能障碍有关。主要有：抑郁症患者左额叶皮质糖代谢水平与汉密尔顿抑郁（HAMD）评分呈负相关；功能影像学检查显示，抑郁症患者左前额叶皮层局部血流灌注降低，且与病变程度相关；左额叶前区包括左背侧额前区皮质和皮质下区域的损害与中风后抑郁症明显相关；在抑郁症的电休克治疗中发现，左侧电休克较右侧有效。这些研究对TMS治疗抑郁症选择左前额叶为最佳刺激部位提供了客观依据。

总之，TMS治疗抑郁症显示出初步的疗效，并且无创伤、无痛苦、无副作用，但仍有许多问题有待解决，如TMS最合适的刺激强度、刺激频率和刺激脉冲数目，这些研究将使TMS治疗抑郁症得到进一步完善[12]。

4.3 强迫症 Greenberg等1997年研究，在不同的时间里，对12例OCD病人分别给予右侧前额叶、左侧前额叶和枕叶（对照）单次TMS（20Hz，80%MT，2s/min，20min）持续治疗。结果接受右侧前额叶刺激时，病人的强迫意向明显减少，效果可持续8h，且所有病人的情绪也得到改善。但接受左侧前额叶刺激时，强迫意向症状改善不明显且短暂。但右侧前额叶刺激对其他强迫观念及强迫行为无效。提示OCD治疗的大脑偏侧性。Sachdev等发现，单次刺激治疗不能明显改善OCD病人的强迫症状；且左右侧刺激无显著性差异，并据此提出采用双线圈（dT-MS）分别或同时刺激双侧前额叶皮层，效果可能优于单侧刺激。但Alonso等随后进行的双盲对照研究，没能验证这一结果。以上三个临床试验研究均为小样本，入选病例无统一标准（是否与抑郁症共病、是否服药、是否为难治病例、强迫症状是否差异），TMS刺激参数不同等因素是造成试验结果差异的原因。TMS对OCD治疗效果需要进一步的设计科学、多中心、大样本的双盲、对照研究来评价。TMS用于OCD的研究和治疗已展示出潜在的应用价值[10]。

4.4 癫痫 临床上，目前的抗癫痫药物并不能完全控制癫痫发作，特别对于难治性癫痫。同时，药物有较多的不良反应。手术治疗也只适合一小部分病人。而低频TMS能降低大脑皮质兴奋性，可能是诱导单突触长时程抑制发生作用。因此，TMS治疗癫痫是一种新的尝试[13]。已有许多研究发现低频、低输出强度的TMS降低运动皮质的兴奋性，并没有诱发癫痫发作，高频、高输出强度的刺激及同一部位连续多次刺激有诱发或加重癫痫发作的危险性[14]。经颅磁刺激可以用来阐明抗癫痫药物的作用机制（离子通道阻滞剂还是神经递质调制剂），定量各个患者的生理效应，在药物研究中显示出潜力。TMS通常不直接兴奋皮质脊髓神经元，而是通过突触传递间接使皮质锥体细胞兴奋。

4.5 运动障碍疾病

4.5.1 帕金森氏病（PD） TMS在PD治疗中的应用最早可以追溯到1994年，在6例PD患者中应用TMS显著减轻了运动时间和反作用。其后有众多神经科专家采用各自的方式将TMS应用于PD的治疗，获得不同的结果[15]。初步研究证实，TMS可以改善PD的运动障碍症状。Siebner等对TMS治疗作用机制进行了探讨，发现TMS能够延长PD病人的静息期，这提示TMS可能通过提高皮层运动系统的兴奋性而改善运动障碍症状[16]。苏州大学附属第二医院神经内科，用1HzTMS技术治疗30例PD患者共10d，另选择15例PD患者为假刺激组，15名健康者为对照组。结论PD患者大脑皮质兴奋性升高，低频TMS可部分抑制这种改变，但TMS对评定早期PD患者大脑皮质兴奋性尚不敏感[17]。综合当前的磁刺激治疗试验，TMS治疗PD患者的疗效和机制可能与调节皮层的兴奋性有关，如改善丘脑、基底节区的血液循环，影响脑内儿茶酚胺的代谢，促进同侧内源性多巴胺释放，使同侧尾状核周围多巴胺增多，并可以抑制大脑内神经系统多巴胺的分解，同时还可调节患侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性，改善运动障碍等临床症状。另有作者认为TMS可以改善PD患者的运动反应时间，抑制运动皮层区不自主的神经元异常放电引起的震颤[18]。

总之，低频TMS不仅可以暂时改善PD患者的临床症睿而且停止刺激后相当长的一段时间内仍在起作用，这为PD患者提供了一种新的非药物治疗方法[14]。

4.5.2 局部肌张力障碍 Siebner等对书写痉挛患者运动皮层予以1Hz、低强度TMS，发现20min后部分患者皮层兴奋性降低，书写压力减轻。也有人报道低频TMS可减少抽动症的发作频率，其机制可能与低频TMS抑制大脑皮层运动区过度兴奋有关[16]。

4.6 其他

4.6.1 慢性疼痛综合征 Rollnik等用20HzrT-MS治疗慢性疼痛综合征患者，可使其临床状况改善。

4.6.2 脑损伤后抑郁症 四川南克川北医学院附属医院探讨TMS对轻型颅脑外伤后抑郁（MTBID）患者的治疗效果，结论TMS对MTBID患者有治疗作用[19]。四川省泸州市泸州医学院附属医院康复医学科，应用低频TMS对脑损伤后抑郁症患者进行治疗，结论低频TMS可以减轻脑损伤抑郁症患者抑郁症状，提高生活质量[20]。

5.磁刺激仪的展望

TMS是根据在脑外头皮上产生时变强磁场在脑内感应出电场直接调控未损伤大脑的一项无创新技术，迅速的应用研究显示出发展前景。但它也存在一些问题，最根本的是聚焦性问题。目前研究肯定的结论是，影响聚焦性的因素是线圈的几何形状和尺寸、磁刺激组织的导电特性、磁刺激时线圈的置放位置、八字形线圈是目前使用的有良好聚焦性的线圈。小线圈聚焦性好；随着刺激点距线圈的距离的增加，聚焦性变差。因此，解决聚焦性问题只有朝着优化线圈、针对不同磁刺激部位选择合理的线圈置放位置努力。另一方面，解决聚焦性问题还需要统一的评价线圈聚焦性的标准。由于现有的磁刺激仪没能完全解决聚焦性问题，随之而来是磁刺激兴奋点定位问题。兴奋点定位问题有待于磁刺激机制的研究。另外，MITAI实验室[52]和芬兰的BioMag实验室[21]结合成像配准技术正开展配准的TMS研究，它是通过三维MRI与线圈位置相配准，精确定位磁刺激点。磁刺激另一问题是安全，尤其是rTMS。目前认为单脉冲TMS是安全的，而rTMS可能有不利影响。已知TMS负作用有诱发疾病发作、不舒适的中度头痛和来自线圈的“咔嗒”声。磁刺激安全与磁刺激强度、脉冲频率、脉冲持续时间、脉冲间隔和脉冲总数有关。由于安全问题，TMS和rTMS临床应用在美国还未得到食品和药物管理局的批准，目前需要通过批准的临床试验正在进行中。尽管这些问题，TMS能够非侵入的调控大脑使它成为认识大脑、脑基础研究的有力工具。初步令人鼓舞的治疗结果显示出潜在的商业利润。TMS进一步发展依赖于磁刺激仪技术本身的完善和深入研究磁刺激基理、扩大临床应用。而这些都有待于研制出聚焦的、能精确定位的磁刺激系统。新一代磁刺激仪已初露端倪，它是利用图像技术计划刺激参数，显示结果的解释，建立实际电磁场模型和计算机辅助瞄准的磁刺激仪。

参考文献

[1] Ueno Shoogo.Biomagnetic approaches to studying the brain.IEEE Engineering in Medicine and Biology， 1999， 18（3）：108～120

[2] Thompson， S. P. A physiological effect of an alternating magnetic field. Proc RSoc Lond， 1910， 82：396～399

[3] Barlow， H. B.，Kohn， H. L.，and Walsh， E. G. Visual sensations aroused by magnetic fields. Am J Physiol， 1947， 148：372～375