益气活血化痰法调节TGF―β1,阻断COPD的研究综述

【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）在现代医学认为是一种以气流受限为特征的不完全可逆并呈进行性发展的慢性呼吸系统疾病。气道重塑是COPD主要病理特点之一，气道重塑的病理过程实质上是纤维化的过程，TGF-β1被公认是致纤维化的关键因子。COPD气道重塑的中医病机归结为气虚、血瘀、痰阻，本文针对益气活血化瘀法是如何通过调节TGF-β1阻断COPD气道重塑的进程进行综述。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 气道重塑； 转化生长因子β1； 益气活血化痰法

性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见、多发的慢性呼吸系统疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关。全球现有6亿人患COPD，预计到2020年将成为全球第3位致死病因[1]。

COPD的主要特征为气道炎症和气道重塑。机体因遗传背景易感，在烟尘、细菌等致病因素引起气道损伤进而发生炎症反应，大量炎症细胞的聚集、浸润，导致了肺内损伤和修复交替出现，修复过程中发生气道壁结构重构即气道重塑。气道重塑是COPD病程发生发展的关键病理，是COPD病变持续发展的关键因素[2]。通过对气道重塑病理过程分析不难得知其实质就是纤维化的过程[3]。转化生长因子β1（Transforming growth factor beta 1，TGF-β1）是近几年发现的一个具有多种生物学功能的细胞生长因子，被公认是致纤维化的关键因子[4]。大量研究证实，TGF-β1/Smads信号传导通路是TGF-β1发挥生物学作用的主要通路。Smads家族蛋白是TGF-β1的超家族受体的直接作用底物，也是将信号从细胞表面受体传导至细胞核的重要信号转导分子，TGF-β1作为配体形成受体复合物，激活Smads进入细胞核，共同激活或抑制他们调节的靶基因的转录。Smad2、3、4为TGF-β1水平的正向调控因子，促进TGF-β1的生物学表达活性，从而促进气道重塑的发生发展[5]。Smad7为其负调控因子，抑制TGF-β1的生物学表达活性，从而抑制气道重塑的发生发展[6]。

COPD根据其临床特征归属于中医“肺胀”范畴，中医学认为，肺胀系多种慢性肺系疾患反复发作，迁延不愈，导致肺气胀满，不能敛降的一种病证。随着中医学对慢阻肺病因病机及理法方药的深入研究，在COPD气道重塑病因病机的认识上亦趋统一，即：“气虚、血瘀、痰阻”[7]。根据COPD气道重塑的中医病机，临床上多采用益气、活血化瘀、涤痰之法对其进行治疗。

1 益气法在COPD中的运用

COPD主要是因为久病肺虚，继而导致了脾和肾的损伤。依据“肺为气之主、脾为肺之母、肾为气之根”所以补气药作为治疗COPD的首选药。众所周知，黄芪是一种具有补气固表、利水退肿等多种功效的中药，特别是《本草求真》称它为补气诸药之最。有实验研究表明黄芪能够减缓COPD患者的气道重构，延缓或阻止COPD疾病的发展。实验研究表明黄芪可通过调控TGF-β1/Smad3信号通路而拮抗气道重塑[8]。补肺汤出自《永类钤方》，是中医治疗肺气虚的经典之方，主要由人参、黄芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮组成，六药合用，有补气益肺，止咳平喘之功效，历代医家广泛用于肺系疾病的治疗。实验研究表明表明补肺汤可以抑制胶原沉积，直接或间接地抑制博来霉素诱导的肺纤维化大鼠体内TGF-β1的过度表达，减轻其肺组织纤维化程度[9]。以加味补中益气汤（黄芪18 g，

甘草9 g，红参12 g，当归12 g，川芎12 g，橘皮

15 g，半夏9 g，升麻3 g，柴胡3 g，茯苓15 g，白术12 g，桔梗21 g，枳壳12 g，杏仁12 g，桃仁12 g）治疗COPD稳定期，可以抑制气道平滑肌细胞增殖，抑制气道重塑[10]。以加味玉屏风散（防风50 g、黄芪50 g、白术100 g、连翘40 g、丹参40 g、生甘草40 g、山豆根30 g），治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可以减轻临床症状，改善其肺功能[11]。

2 活血化瘀法在COPD中的运用

肺主气司呼吸，朝百脉助心行血。COPD气道重塑的病机为久病肺虚，久之肺气被郁而失宣降，不能朝百脉，主治节，瘀血渐生。根据“气为血之帅，血为气之母”血液的运行需要气的推动，然而气的充盛及其功能的发挥离不开血液的濡养。所以在益气的同时，要加以活血化瘀的药物。杭氏等[12]用活血化瘀方（丹参10 g，桃仁10 g，赤芍10 g，川芎10 g，红花10 g，当归10 g，黄芪15 g，葶苈子20 g，西洋参10 g）治疗42例COPD急性加重期，与39例采用常规治疗做对照，治疗组疗效优于对照组。姜氏等[13]用血府逐瘀汤加减（当归、桃仁、川芎、赤芍、浙贝母各12 g，桔梗、杏仁、麻黄各9 g，红花、甘草各6 g，金银花20 g，鱼腥草30 g，黄芩15 g。身热者，加石膏30 g，知母10 g）治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作（AECOPD）60例，总有效率93.33%。有实验证明，血府逐瘀汤对COPD模型大鼠血清中TGF-β1有抑制作用[3]。有研究亦显示当归通过降低TGF-β1表达减轻了肺纤维化的形成[14]。有研究表明经丹参素干预后，大鼠肺组织Smad3 mRNA表达下调，而Smad7 mRNA上调，提示丹参素可能通过影响成纤维细胞Smad3和Smad mRNA的表达，抑制TGF-β1/Smads信号途径，从而发挥抗肺纤维化作用[15]。

3 涤痰法在COPD中的运用

根据“脾为生痰之源、肺为贮痰之器、肾为生痰之本”基础理论，结合COPD的病机为肺、脾、肾三脏俱损，以致于津液不化，水湿内生、水液不得蒸化，则痰饮内生。吕氏等[16]用化痰清肺汤（麻黄8 g，石膏30 g，杏仁、地龙、黄芩、桑皮、半夏、陈皮各10 g，芦根30 g，瓜萎30 g，甘草6 g）治疗痰热郁肺型慢性阻塞性肺病急性加重期50例，以50例用西药治疗对照，观察组疗效明显高于对照组。陈氏等[17]用清肺化痰汤（桑白皮、黄芩、瓜蒌壳、浙贝母、杏仁、苏子、半夏、茯苓各10 g，鱼腥草20 g，瓜蒌仁、甘草各6 g）治疗COPD急性加重期痰热郁肺证患者30例，总有效率为100%。有学者用清肺化痰通络法：清半夏10 g，橘皮10 g，胆南星10 g，葶苈子10 g，杏仁10 g，黄芩10 g，瓜蒌仁10 g，枳实10 g，姜竹茹10 g，当归10 g，桂枝10 g，地龙10 g，丝瓜络10 g对AECOPD患者33例进行治疗，实验结果表明，清肺化痰通络法可以降低AECOPD血清IL-8、TNF-α、PCT水平[18]。陈氏等[19]清热化痰法（鱼腥草30 g，苇茎15 g，桑白皮15 g，桔梗10 g，陈皮6 g，法半夏10 g，虎杖30 g）对COPD急性加重期患者50例进行治疗，实验证明清热化痰法可以降低TNF-α、IL-6的水平。蒋氏[20]用清热化痰方（冬瓜籽20 g，桔梗10 g，苇茎、浙贝母、桃仁、瓜萎及黄芩各15 g，生薏苡仁30 g）治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期40例，总有效率为95%。从以上的实验研究中不难看出在治疗痰热郁肺型COPD急性加重期时，最常用的化痰药为瓜蒌。宋氏等[21]在用瓜蒌薤白汤：全瓜蒌、薤白（比例为2：1）治疗肺纤维化大鼠试验当中，结果表明瓜蒌薤白汤能明显减轻平阳霉素所致的大鼠肺泡炎及纤维化程度，抑制肺组织中TGF-β1过度表达。

综上所述，气道重塑是导致COPD气流受限的主要病理学基础，存在着一定的危害性。所以对于COPD气道重塑的预防与治疗具有重大的社会意义。TGF-β1被公认为是致纤维化的关键因子。COPD气道重塑的中医病机为气虚、血瘀、痰阻，有关实验证明益气活血、化瘀、涤痰三法对于COPD气道重塑有一定的抑制作用。黄芪作为益气法的首选药，实验表明黄芪可通过调控TGF-β1/Smad3信号通路而拮抗气道重塑。当归和党参作为活血化瘀的常用药，通过降低TGF-β1的表达从而抑制气道重塑。瓜蒌作为治疗痰热郁肺型COPD急性加重期时的常用药，同样具有抑制肺组织中TGF-β1过度表达的作用。大量的实验研究表明益气活血化痰法大多数都是通过TGF-β1/Smads通路从而降低TGF-β1的表达。随着TGF-β1与相应的治法治则及用药规律的进一步的研究，不仅为抑制气道重塑的进程的药物选择方面提供了依据，还为治疗COPD气道重塑的患者带来了福音。

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（收稿日期：2014-03-18） （本文编辑：蔡元元）